The Association for European Cardiovascular Pathology and the Society for Cardiovascular Pathology have produced this position paper concerning the current role of endomyocardial biopsy (EMB) for the diagnosis of cardiac diseases and its contribution to patient management, focusing on pathological issues, with these aims: • Determining appropriate EMB use in the context of current diagnostic strategies for cardiac diseases and providing recommendations for its rational utilization • Providing standard criteria and guidance for appropriate tissue triage and pathological analysis • Promoting a team approach to EMB use, integrating the competences of pathologists, clinicians, and imagers.

Although sudden cardiac death (SCD) is one of the most important modes of death in Western countries, pathologists and public health physicians have not given this problem the attention it deserves. New methods of preventing potentially fatal arrhythmias have been developed and the accurate diagnosis of the causes of SCD is now of particular importance. Pathologists are responsible for determining the precise cause and mechanism of sudden death but there is still considerable variation in the way in which they approach this increasingly complex task. The Association for European Cardiovascular Pathology has developed these guidelines, which represent the minimum standard that is required in the routine autopsy practice for the adequate investigation of SCD. The present version is an update of our original article, published 10 years ago. This is necessary because of our increased understanding of the genetics of cardiovascular diseases, the availability of new diagnostic methods, and the experience we have gained from the routine use of the original guidelines. The updated guidelines include a detailed protocol for the examination of the heart and recommendations for the selection of histological blocks and appropriate material for toxicology, microbiology, biochemistry, and molecular investigation. Our recommendations apply to university medical centers, regionals hospitals, and all healthcare professionals practicing pathology and forensic medicine. We believe that their adoption throughout Europe will improve the standards of autopsy practice, allow meaningful comparisons between different communities and regions, and permit the identification of emerging patterns of diseases causing SCD. Finally, we recommend the development of regional multidisciplinary networks of cardiologists, geneticists, and pathologists. Their role will be to facilitate the identification of index cases with a genetic basis, to screen appropriate family members, and ensure that appropriate preventive strategies are implemented.

Leber's hereditary optic neuropathy is a maternally inherited blinding disease caused as a result of homoplasmic point mutations in complex I subunit genes of mitochondrial DNA. It is characterized by incomplete penetrance, as only some mutation carriers become affected. Thus, the mitochondrial DNA mutation is necessary but not sufficient to cause optic neuropathy. Environmental triggers and genetic modifying factors have been considered to explain its variable penetrance. We measured the mitochondrial DNA copy number and mitochondrial mass indicators in blood cells from affected and carrier individuals, screening three large pedigrees and 39 independently collected smaller families with Leber's hereditary optic neuropathy, as well as muscle biopsies and cells isolated by laser capturing from post-mortem specimens of retina and optic nerves, the latter being the disease targets. We show that unaffected mutation carriers have a significantly higher mitochondrial DNA copy number and mitochondrial mass compared with their affected relatives and control individuals. Comparative studies of fibroblasts from affected, carriers and controls, under different paradigms of metabolic demand, show that carriers display the highest capacity for activating mitochondrial biogenesis. Therefore we postulate that the increased mitochondrial biogenesis in carriers may overcome some of the pathogenic effect of mitochondrial DNA mutations. Screening of a few selected genetic variants in candidate genes involved in mitochondrial biogenesis failed to reveal any significant association. Our study provides a valuable mechanism to explain variability of penetrance in Leber's hereditary optic neuropathy and clues for high throughput genetic screening to identify the nuclear modifying gene(s), opening an avenue to develop predictive genetic tests on disease risk and therapeutic strategies.

Myocardial fibrosis is defined as an increased amount of collagen in the myocardium relative to cardiac myocytes. Two main morphologic patterns are recognized: 1) replacement fibrosis, which occurs in response to myocyte necrosis (myocardial scarring); and 2) interstitial fibrosis, which is usually a diffuse process and has been shown to be reversible and treatable. Replacement and interstitial fibrosis often coexist and are a constant feature of pathologic cardiac remodeling. In the last twenty years, there has been significant interest in developing objective non-invasive methods to identify and quantitatively assess myocardial fibrosis in vivo, both for diagnostic purposes and to improve stratification of patients. The present Review focuses on the morphologic patterns of myocardial fibrosis observed either at autopsy and heart transplant, or in vivo by non-invasive imaging techniques. Main aim is to provide clues for the differential diagnosis, with emphasis on entities whose diagnosis may be challenging. An update on the diagnostic and prognostic role of imaging, along with recent data on available biomarkers, is also proposed.

Dilated cardiomyopathy (DCM) is defined as left ventricular enlargement accompanied by systolic dysfunction not explained by abnormal loading conditions or coronary heart disease. The DCM clinical spectrum is broad, ranging from subclinical to severe presentation with progression to end stage heart failure. To date, different genetic loci have been found to have moderate/definitive evidence for causality in DCM and pathogenic variants in the TTN gene represent the main genetic determinant. Here, we describe a family in which the co-occurrence of two genetic hits, one in the TTN and one in the BAG3 gene, was associated with heterogeneous clinical presentation ranging from subclinical phenotypes to acute cardiogenic shock mimicking fulminant myocarditis. We hypothesize that at least some specific BAG3 genotypes could be related to DCM presenting with acute heart failure and suggest that patients and relatives carrying BAG3 pathogenic variants should be addressed to a tertiary-level heart care center.

Abstract Background Acute myocarditis (AM) is an inflammatory heart disease that may occur as a consequence of autoimmune disorders. Although the correlation between myocarditis and hyperthyroidism has been reported in the literature, the association with hypothyroidism is less frequent. Case summary We describe a characteristic case of lymphocytic acute myocarditis deteriorated into cardiogenic shock due to Hashimoto’s thyroiditis treated with vasopressor and inotropic drugs in combination with corticosteroid. On admission, electrocardiography revealed a sinus tachycardia with 1st degree atrioventricular (AV) block, right bundle branch block (RBBB), and left anterior fascicular block. Laboratory tests demonstrated a severe hypothyroidism and high-titre serum of antibodies against thyroglobulin. She presented a favourable clinical course, restoring haemodynamic stability. A resolution of hypothyroidism and a progressive reduction of the value of antibodies against thyroglobulin occurred. On Day 35, the patient was discharged showing on electrocardiogram the occurrence of left posterior fascicular block, disappearance of 1st degree AV block and partial improvement of RBBB along with the normalization of the left ventricular contractility abnormalities on echocardiography. Discussion Autoimmune features, mostly Hashimoto’s thyroiditis, are associated in lymphocytic acute myocarditis to a worse prognosis and an increased risk of recurrence. More studies are needed to elucidate the underlying mechanism.