Oxidative stress within the vascular endothelium, due to excess generation of reactive oxygen species (ROS), is thought to be fundamental to the initiation and progression of the cardiovascular complications of type 2 diabetes mellitus. The term ROS encompasses a variety of chemical species including superoxide anion (O2•-), hydroxyl radical (OH-) and hydrogen peroxide (H2O2). While constitutive generation of low concentrations of ROS are indispensable for normal cellular function, excess O2•- can result in irreversible tissue damage. Excess ROS generation is catalysed by xanthine oxidase, uncoupled nitric oxide synthases, the mitochondrial electron transport chain and the nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidases. Amongst enzymatic sources of O2•- the Nox2 isoform of NADPH oxidase is thought to be critical to the oxidative stress found in type 2 diabetes mellitus. In contrast, the transcriptionally regulated Nox4 isoform, which generates H2O2, may fulfil a protective role and contribute to normal glucose homeostasis. This review describes the key roles of Nox2 and Nox4, as well as Nox1 and Nox5, in glucose homeostasis, endothelial function and oxidative stress, with a key focus on how they are regulated in health, and dysregulated in type 2 diabetes mellitus.

•Subclinical thyroid dysfunction is very common in patients with chronic heart failure (∼10%). •There is a U-shaped relation between Thyroid-Stimulating Hormone and mortality. •Subclinical hypothyroidism is associated with worse outcome in univariable analysis, but the association disappears after adjustment for age and natriuretic peptide level. •There is a weak but significant association between increasing Thyroid-Stimulating Hormone and outcome in patients with heart failure with normal ejection fraction. Thyroid dysfunction is common in patients with chronic heart failure (CHF), but there is conflicting evidence regarding its prognostic significance. We investigated the relation between thyroid function and prognosis in a large, well characterized cohort of ambulatory patients with CHF. Heart failure was defined as signs and symptoms of the disease and either left ventricular systolic dysfunction (LVSD) mild or worse (heart failure with reduced ejection fraction [HFrEF]), or no LVSD and raised amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) levels (>125 ng/L; heart failure with normal ejection fraction [HFnEF]). Euthyroid state was defined as a thyroid-stimulating hormone (TSH) level between 0.35 and 4.70 mIU/l, hypothyroidism as TSH >4.70 mIU/l, and hyperthyroidism as TSH <0.35 mIU/l. 2997 patients had HFrEF and 1995 patients had HFnEF. 4491 (90%) patients were euthyroid, 312 (6%) were hypothyroid, and 189 (4%) were hyperthyroid. In univariable analysis, both hypothyroid patients (hazard ratio [HR] 1.25, 95% confidence interval [CI] 1.08 to 1.45) and hyperthyroid patients (HR 1.21, 95% CI 1.01 to 1.46) had a greater risk of death compared with euthyroid patients. There was a U-shaped relation between TSH and outcome. Increasing TSH was a predictor of mortality in univariable analysis (HR 1.02, 95% CI 1.01 to 1.03), but the association disappeared in multivariable analysis. The three strongest predictors of adverse outcome were increasing age, increasing NT-proBNP, and higher NYHA class. In conclusion, although thyroid dysfunction is associated with worse survival in patients with CHF, it is not an independent predictor of mortality. Thyroid dysfunction is common in patients with chronic heart failure (CHF), but there is conflicting evidence regarding its prognostic significance. We investigated the relation between thyroid function and prognosis in a large, well characterized cohort of ambulatory patients with CHF. Heart failure was defined as signs and symptoms of the disease and either left ventricular systolic dysfunction (LVSD) mild or worse (heart failure with reduced ejection fraction [HFrEF]), or no LVSD and raised amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) levels (>125 ng/L; heart failure with normal ejection fraction [HFnEF]). Euthyroid state was defined as a thyroid-stimulating hormone (TSH) level between 0.35 and 4.70 mIU/l, hypothyroidism as TSH >4.70 mIU/l, and hyperthyroidism as TSH <0.35 mIU/l. 2997 patients had HFrEF and 1995 patients had HFnEF. 4491 (90%) patients were euthyroid, 312 (6%) were hypothyroid, and 189 (4%) were hyperthyroid. In univariable analysis, both hypothyroid patients (hazard ratio [HR] 1.25, 95% confidence interval [CI] 1.08 to 1.45) and hyperthyroid patients (HR 1.21, 95% CI 1.01 to 1.46) had a greater risk of death compared with euthyroid patients. There was a U-shaped relation between TSH and outcome. Increasing TSH was a predictor of mortality in univariable analysis (HR 1.02, 95% CI 1.01 to 1.03), but the association disappeared in multivariable analysis. The three strongest predictors of adverse outcome were increasing age, increasing NT-proBNP, and higher NYHA class. In conclusion, although thyroid dysfunction is associated with worse survival in patients with CHF, it is not an independent predictor of mortality.

Introduction

 Thyroid dysfunction is common in patients with chronic heart failure (CHF), but there is conflicting evidence regarding its prognostic significance. We investigated the relation between thyroid dysfunction and prognosis in a large, well characterised cohort of ambulatory patients with CHF. 

Methods

 Heart failure was defined as signs and symptoms of the disease and either left ventricular systolic dysfunction (LVSD) mild or worse (heart failure with reduced ejection fraction (HeFREF)), or no LVSD and raised amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) levels (>125 ng/L) (heart failure with normal ejection fraction (HeFNEF)). Euthyroid was defined as a TSH level between 0.35–4.70 mIU/l, hypothyroidism as >4.70 mIU/L, and hyperthyroidism as <0.35 mIU/L. The primary outcome was all-cause mortality. 

Results

 2997 patients had HeFREF and 1995 patients had HeFNEF. 4491 (90.0%) patients were euthyroid, 312 (6.3%) were hypothyroid, and 189 (3.8%) were hyperthyroid (Table 1). In univariable analysis, both hypothyroid patients (hazard ratio (HR) 1.25, 95% confidence interval (CI) 1.08 to 1.45) and hyperthyroid patients (HR 1.21, 95% CI 1.01 to 1.46) had a greater risk of death compared to euthyroid patients (Figure 1). There was a U-shaped relation between TSH and outcome (Figure 2). Increasing TSH was a predictor of mortality in univariable analysis (HR 1.02, 95% CI 1.01 to 1.03), but the association disappeared in multivariable analysis (Table 2). The three strongest predictors of adverse outcome were age, increasing NT-proBNP, and higher NYHA class. 

Conclusion

 Although thyroid dysfunction is associated with worse survival in patients with CHF, it is not an independent predictor of mortality. 

Conflict of Interest

 None

Introduction

 Increasing severity of impairment of left ventricular systolic dysfunction (LVSD) in patients with chronic heart failure (CHF) is associated with higher mortality. However, the relation between temporal changes in LVSD severity and long-term clinical outcome is unknown. MethodsPatients with CHF defined as the presence of compatible symptoms and either at least moderate LVSD or NTproBNP >125 ng/L were enrolled. LVSD was qualitatively assessed as: none, mild, moderate, and severe. Echocardiography was performed at baseline and 12 months. The primary endpoint was all-cause mortality. Cox proportional hazard models were used to assess the relation between changes in LVSD and outcome. Hazard ratios (HR) are reported with 95% confidence intervals (CI).Results At baseline, 170 (11%) had no, 231 (16%) mild, 633 (43%) moderate and 453 (30%) severe LVSD. Amongst patients with either moderate or severe LVSD at baseline, 40% had improvement in function at 12 months (figure 1). Amongst patients with no LVSD at baseline, only 14% had deterioration of function. During subsequent median follow up of 2773 days, 868 patients died. Worsening of LVSD was associated with increasing all-cause mortality in patients with moderate LVSD and severe LVSD at baseline (figure 2), but this was not significant after adjustment for covariables (table 1). Improvement of LVSD was independently associated with better survival in patients with moderate LVSD at baseline (HR 0.72 (95% CI: 0.53–0.98, p = 0.04). 

Conclusion

 Greater severity of LVSD at baseline is associated with increasing likelihood of improvement. Amongst patients with moderate LVSD, improvement in LVSD is independently associated with survival. 

Conflict of Interest

 Funded by the National Institute for Health Research

Abstract Aims Diabetes mellitus (DM) increases heart failure incidence and worsens prognosis, but its molecular basis is poorly defined in humans. We aimed to define the diabetic myocardial transcriptome and validate hits in their circulating protein form to define disease mechanisms and biomarkers. Methods and Results RNA-sequencing data from the Genotype-Tissue Expression (GTEx) project was used to define differentially expressed genes (DEGs) in right atrial (RA) and left ventricular (LV) myocardium from people with versus without DM (type 1 or 2). DEGs were validated as plasma proteins in the UK Biobank cohort, searching for directionally concordant differential expression. Validated plasma proteins were characterized in UK Biobank participants, irrespective of diabetes status, using cardiac magnetic resonance imaging, incident heart failure and cardiovascular mortality. We found 32 and 32 DEGs associated with DM in the RA and LV, respectively, with no overlap between these. Plasma proteomic data was available for 12, with ERBB3, NRXN3 and HSPA2 (all LV hits) exhibiting directional concordance. Irrespective of DM status, lower circulating ERBB3 and higher HSPA2 were associated with impaired left ventricular contractility and higher LV mass. Participants in the lowest quartile of circulating ERBB3 or highest quartile of circulating HSPA2 had increased incident heart failure and cardiovascular death vs. all other quartiles. Conclusions DM is characterized by lower Erbb3 and higher Hspa2 expression in the myocardium, with directionally concordant differences in their plasma protein concentration. These are associated with left ventricular dysfunction, incident heart failure and cardiovascular mortality.

Introduction

 The vast majority of people with heart failure (HF) have at least one comorbidity, and it is known that a greater burden of comorbidity is associated with poorer outcomes. Despite this, the chronology of comorbidity development in HF has not been investigated. We explored this using the UK Biobank cohort study and hypothesised that HF is preceded by most of its comorbidities. 

Methods

 UK Biobank participants were selected if they had available primary care records and HF diagnosed at any stage before or after recruitment, resulting in a sample size of 21,127. Diagnoses of HF and comorbidities were not considered if only self-reported or of unknown date. Comorbidity categories were based on those selected by Conrad et al (Lancet 2018; 391(10120): 572–580), and defined using CALIBER or UK Biobank criteria. We investigated the time between first diagnosis of HF and first diagnosis of 15 common comorbidities, including analyses stratified by sex and age of HF diagnosis. Data analysis was completed in the UK Biobank Research Access Platform using RStudio. 

Results

 For all comorbidities we studied, except dementia, at least half of diagnoses predated or developed synchronously with HF (figure 1). For 7 of these (myocardial infarction, obesity, cancer, atrial fibrillation, hypertension, diabetes and depression), at least three quarters of diagnoses predated or developed synchronously with HF. However, the median time between comorbidity and HF diagnoses varied substantially between comorbidities, ranging from depression preceding HF by 10.7 years to dementia proceeding HF by 0.7 years. There was also substantial variation in the interquartile range of time between comorbidity and HF diagnoses, ranging from 2.4 years for myocardial infarction to 15.2 years for depression, indicating most cases of the former develop in a narrow window in relation to HF diagnosis. All comorbidities presented earlier in women, with this being most pronounced for cancer (median time between cancer and HF -2.6 years for men and -7.1 years for women). As the age at which HF was diagnosed increased, the time spent with all studied comorbidities also increased. Notably, when HF was diagnosed before the age of 60, a majority of comorbidity diagnoses (except for depression) occurred after HF. 

Conclusion

 HF is most often diagnosed after the other diseases it is associated with. However, the patterns of comorbidity development differ substantially in relation to sex and the age of HF diagnosis. These data illustrate substantial windows of opportunity to prevent HF and its comorbidities, which have the prospect to improve patient outcomes, but are likely to require a personalised approach. 

Conflict of Interest

 None

Background: Normal subcutaneous adipose tissue (SAT) function is dependent on healthy endothelial function and microvascular expansion. In type 2 diabetes mellitus (DM) and heart failure (HF) this becomes synergistically dysregulated, resulting in inflamed, fibrotic and metabolically dysfunctional SAT and may drive HF progression in DM. Hyperinsulinemia is associated with adipocyte senescence, however the role of endothelial senescence in SAT and its therapeutic potential is unknown. Aims: We examine the presence and sequelae of SAT microvascular endothelial cell (SATMVEC) senescence and its effects on adipocyte function in people with DM. Next, we examine the therapeutic role of digoxin at targeting SATMVEC senescence, modulating SATMVEC-adipocyte crosstalk and restoring metabolic homeostasis. Methods: We took pectoral SAT biopsies from 59 patients with HF undergoing pacemaker implant of whom 25 (42%) had DM (HFDM). SATMVEC were isolated from SAT, treated with 1ng/mL digoxin vs control for 24 hours and then characterised for functional senescence. Crosstalk between SATMVEC and subcutaneous white adipocytes from a single healthy donor were examined using co-culture (Fig 1A). Paired digoxin vs control treated SATMVEC were co-cultured with adipocytes for 24 hours. Adipocyte health was assessed using 2-NBD-glucose uptake, RNA and protein expression. Results: Isolated SATMVEC from patients with HFDM had a senescent phenotype with increased senescence associated secretory phenotype (SASP) and senescence associated ß-gal expression (p<0.05), reduced ATP production, proliferative capacity, and impaired angiogenesis (p<0.05). Adipocytes co-cultured with SATMVEC from patients with HFDM had increased expression of IL-6 (Fig 1B) and reduced 2-NBD-glucose uptake (p<0.05). Treatment of SATMVEC with digoxin reduced SATMVEC senescence (Fig 1C), increased adipocyte 2-NBD-glucose uptake (Figure 1D) and reduced IL-6 expression (p<0.01). Conclusions: SATMVEC from patients with HFDM are senescent and when co-cultured with adipocytes, results in a proinflammatory adipocyte phenotype resistant to glucose uptake. Digoxin reduces SATMVEC senescence, restores adipocyte glucose homeostasis and may repair dysfunctional SAT in patients with HFDM.

Abstract During recent decades, changes in lifestyle have led to widespread nutritional obesity and its related complications. Remodelling adipose tissue as a therapeutic goal for obesity and its complications has attracted much attention and continues to be actively explored. The endothelium lines all blood vessels and is close to all cells, including adipocytes. The endothelium has been suggested to act as a paracrine organ. We explore the role of endothelial insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R), as a paracrine modulator of white adipose phenotype. We show that a reduction in endothelial IGF-1R expression in the presence of high-fat feeding in male mice leads to depot-specific beneficial white adipose tissue remodelling, increases whole-body energy expenditure and enhances insulin sensitivity via a non-cell-autonomous paracrine mechanism. We demonstrate that increased endothelial malonate may be contributory and that malonate prodrugs have potentially therapeutically relevant properties in the treatment of obesity-related metabolic disease.

Abstract Aim To explore the frequency, causes, and pattern of hospitalisation for patients with chronic heart failure (HF) in the 12 months preceding death. We also investigated cause of death. Methods Patients referred to a secondary care HF clinic were routinely consented for follow-up between 2001 and 2020 and classified into three phenotypes: (i) HF with reduced ejection fraction (HFrEF), (ii) HF with preserved ejection fraction (HFpEF) with plasma N-terminal pro B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) 125–399 ng L−1, and (iii) HFpEF with NT-proBNP ≥400 ng L−1. Hospital admissions in the last year of life were classified as: HF, other cardiovascular (CV), or non-cardiovascular (non-CV). The cause of death was systematically adjudicated. Results A total of 4925 patients (38% women; median age at death 81 [75–87] years) had 9127 hospitalisations in the last year of life. The median number of hospitalisations was 2 (1–3) and total days spent in hospital was 12 (2–25). Out of the total, 83% of patients had ≥1 hospitalisation but only 20% had ≥1 HF hospitalisation; 24% had ≥1 CV hospitalisation; 70% had ≥1 non-CV hospitalisation. Heart failure hospitalisations were most common in patients with HFrEF, but in all groups, at least two thirds of admissions were for non-CV causes. There were 788 (16%) deaths due to progressive HF, of which 74% occurred in hospital. Conclusion For patients with chronic HF in the last year of life, most hospitalisations were for non-CV causes regardless of HF phenotype. Most patients had no HF hospitalisations in their last year of life. Most deaths were from causes other than progressive HF.