Fusions involving one of three tropomyosin receptor kinases (TRK) occur in diverse cancers in children and adults. We evaluated the efficacy and safety of larotrectinib, a highly selective TRK inhibitor, in adults and children who had tumors with these fusions.

Summary

Background

 The selective TRK inhibitor larotrectinib was approved for paediatric and adult patients with advanced TRK fusion-positive solid tumours based on a primary analysis set of 55 patients. The aim of our analysis was to explore the efficacy and long-term safety of larotrectinib in a larger population of patients with TRK fusion-positive solid tumours. 

Methods

 Patients were enrolled and treated in a phase 1 adult, a phase 1/2 paediatric, or a phase 2 adolescent and adult trial. Some eligibility criteria differed between these studies. For this pooled analysis, eligible patients were aged 1 month or older, with a locally advanced or metastatic non-CNS primary, TRK fusion-positive solid tumour, who had received standard therapy previously if available. This analysis set includes the 55 patients on which approval of larotrectinib was based. Larotrectinib was administered orally (capsule or liquid formulation), on a continuous 28-day schedule, to adults mostly at a dose of 100 mg twice daily, and to paediatric patients mostly at a dose of 100 mg/m² (maximum of 100 mg) twice daily. The primary endpoint was objective response as assessed by local investigators in an intention-to-treat analysis. Contributing trials are registered with ClinicalTrials.gov, NCT02122913 (active not recruiting), NCT02637687 (recruiting), and NCT02576431 (recruiting). 

Findings

 Between May 1, 2014, and Feb 19, 2019, 159 patients with TRK fusion-positive cancer were enrolled and treated with larotrectinib. Ages ranged from less than 1 month to 84 years. The proportion of patients with an objective response according to investigator assessment was 121 (79%, 95% CI 72–85) of 153 evaluable patients, with 24 (16%) having complete responses. In a safety population of 260 patients treated regardless of TRK fusion status, the most common grade 3 or 4 larotrectinib-related adverse events were increased alanine aminotransferase (eight [3%] of 260 patients), anaemia (six, 2%), and decreased neutrophil count (five [2%]). The most common larotrectinib-related serious adverse events were increased alanine aminotransferase (two [<1%] of 260 patients), increased aspartate aminotransferase (two [<1%]), and nausea (two [<1%]). No treatment-related deaths occurred. 

Interpretation

 These data confirm that TRK fusions define a unique molecular subgroup of advanced solid tumours for which larotrectinib is highly active. Safety data indicate that long-term administration of larotrectinib is feasible. 

Funding

 Bayer and Loxo Oncology.

Purpose We conducted the first phase 0 clinical trial in oncology of a therapeutic agent under the Exploratory Investigational New Drug Guidance of the US Food and Drug Administration. It was a first-in-human study of the poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor ABT-888 in patients with advanced malignancies. Patients and Methods ABT-888 was administered as a single oral dose of 10, 25, or 50 mg to determine the dose range and time course over which ABT-888 inhibits PARP activity in tumor samples and peripheral blood mononuclear cells, and to evaluate ABT-888 pharmacokinetics. Blood samples and tumor biopsies were obtained pre- and postdrug administration for evaluation of PARP activity and pharmacokinetics. A novel statistical approach was developed and utilized to study pharmacodynamic modulation as the primary end point for trials of limited sample size. Results Thirteen patients with advanced malignancies received the study drug; nine patients underwent paired tumor biopsies. ABT-888 demonstrated good oral bioavailability and was well tolerated. Statistically significant inhibition of poly (ADP-ribose) levels was observed in tumor biopsies and peripheral blood mononuclear cells at the 25-mg and 50-mg dose levels. Conclusion Within 5 months of study activation, we obtained pivotal biochemical and pharmacokinetic data that have guided the design of subsequent phase I trials of ABT-888 in combination with DNA-damaging agents. In addition to accelerating the development of ABT-888, the rapid conclusion of this trial demonstrates the feasibility of conducting proof-of-principle phase 0 trials as part of an alternative paradigm for early drug development in oncology.

The purpose of this review is to provide an overview of recent advances in the development of histone deacetylase inhibitors (HDACi) for the treatment of cancer.Recently, there has been a dramatic expansion of HDACi clinical investigation. There are now 11 HDACi in clinical trial, including inhibitors with a broad spectrum of HDAC isoform inhibitory activity as well as drugs with isoform selectivity. Over 70 combination therapy trials are in progress. Major areas of progress covered include the entry of new HDAC inhibitors into clinical development, recent progress in understanding of molecular mechanisms of HDACi anticancer activity, and a preclinical and clinical update on HDACi in combination.In the period under review there have been advances in understanding of HDACi mechanisms of action, identification of rational combinations that address increased efficacy and overcoming resistance, and greatly expanded clinical development of pan-HDAC-inhibitory and isoform-selective inhibitors in monotherapy and combination therapy protocols.

Advances in precision oncology led to approval of tumour-agnostic molecularly guided treatment options (MGTOs). The minimum requirements for claiming tumour-agnostic potential remain elusive.

6095 Background: NTRK gene fusions are oncogenic drivers in TC. Laro is the first-in-class, highly selective, central nervous system (CNS)-active TRK inhibitor approved for tumor-agnostic use in pts with TRK fusion cancer based on overall response rate (ORR) in pts with various tumor types. Here, we report long-term efficacy and safety in a subset of pts with TRK fusion TC treated with laro. Methods: Pts with TRK fusion TC enrolled in 3 laro clinical trials (NCT02576431, NCT02122913, NCT02637687) were included. Laro was administered at 100 mg twice daily to most pts; 2 pediatric pts received 100 mg/m 2 . Responses were assessed per independent review committee (IRC) using RECIST v1.1. Results: As of July 20, 2023, 31 pts were enrolled and eligible for efficacy assessment by IRC. Of the 4 pts with known CNS metastases at baseline, 3 received prior cranial radiotherapy (2, 12 and 15 months prior to laro initiation, respectively). Median age was 60 years (range 6-80) and median time since initial cancer diagnosis was 5 years (range 0-46). All NTRK gene fusions were identified by next-generation sequencing (NGS). 17 pts (55%) received no prior systemic therapies, 6 (19%) received 2 or more; 22 (71%) received prior radioiodine. ORR was 65% (95% CI 45-81): 3 (10%) complete responses, 17 (55%) partial responses (PR), 5 (16%) stable disease (SD) (4 for >30 months), 4 (13%) progressive disease (PD), and 2 (6%) not evaluable. For pts classified as differentiated TC (DTC; n=24 [77%]), ORR was 79% (95% CI 58-93). For pts classified as anaplastic TC (ATC; n=7 [23%]), ORR was 14% (95% CI 0-58). There were 3 pts with poorly differentiated TC, 1 (3%) classified as DTC (PR) and 2 (6%) as ATC (1 SD for >39 months and 1 PD). Median time to response was 1.9 months (range 1.6-16.2) for all pts. Median duration of response was 40.5 months (95% CI 19.4-not estimable [NE]) at a median follow-up of 39.8 months. Median progression-free survival was 44.0 months (95% CI 16.6-NE) at a median follow-up of 38.7 months. Median overall survival (OS) was not reached (NR; 95% CI 48.7-NE) at a median follow-up of 58.0 months; the 48-month OS rate was 72% (95% CI 56-89). Median OS was NR (95% CI 56.3-NE) in DTC and 8.8 months (95% CI 2.6-NE) in ATC. Treatment duration ranged from 1 to 76+ months. At data cutoff, 11 pts had progressed, with 7 continuing treatment post-progression for ≥4 weeks due to continued clinical benefit. Treatment-related adverse events (TRAEs) were predominantly Grade 1/2. Grade 3/4 TRAEs were reported in 3 (10%) pts. There were no treatment discontinuations due to TRAEs. Conclusions: Laro continues to demonstrate rapid and durable responses, extended survival, and a favorable safety profile in pts with TRK fusion DTC. Limited single-agent activity was observed in ATC. These results support the wider adoption of NGS panels, which include NTRK gene fusions in pts with advanced TC, to identify those who may benefit from targeted treatment. Clinical trial information: NCT02576431 , NCT02122913 , NCT02637687 .

Tumor-associated macrophages (TAMs) and other myelomonocytic cells are implicated in regulating responsiveness to immunotherapies, including immune checkpoint inhibitors (ICIs) targeting the PD-1/PD-L1 axis. We have developed an ex vivo high-throughput approach to discover modulators of macrophage-mediated T cell suppression, which can improve clinical outcomes of ICIs. We screened 1,430 Food and Drug Administration (FDA)-approved small-molecule drugs using a co-culture assay employing bone-marrow-derived macrophages (BMDMs) and splenic-derived T cells. This identified 57 compounds that disrupted macrophage-mediated T cell suppression. Seven compounds exerted prominent synergistic T cell expansion activity when combined with αPD-L1. These include four COX1/2 inhibitors and two myeloid cell signaling inhibitors. We demonstrate that the use of cyclooxygenase (COX)1/2 inhibitors in combination with αPD-L1 decreases tumor growth kinetics and enhances overall survival in triple-negative breast cancer (TNBC) tumor models in a CD8

TPS3175 Background: The Wnt/β-catenin pathway is a frequently activated oncogenic pathway and a well-described driver of many cancers. FOG-001 is designed to be a first-in-class direct inhibitor of β-catenin that blocks β-catenin’s interaction with the T-cell factor (TCF) family of transcription factors. Preclinical studies have indicated FOG-001 can cause tumor growth inhibition and regression by disrupting β-catenin-dependent signaling. FOG-001 is unique from previously reported Wnt/β-catenin pathway modulators as it is designed to directly inhibit TCF transcription factor and β-catenin interaction, the most downstream node in the Wnt pathway. It is hypothesized FOG-001 will abrogate the hyperactivation of the Wnt pathway that is driven by most known pathway mutations. Methods: This first-in-human, Phase 1/2, multicenter, open-label, dose escalation (Parts 1a and 1b) and dose-expansion (Part 2) study is evaluating the safety/tolerability, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and antitumor activity of FOG-001 in patients with advanced or metastatic solid tumors. Patients with the following tumor types are eligible: microsatellite stable (MSS) colorectal cancer (CRC) or any solid tumor with documented Wnt pathway activating mutation (WPAM) (Part 1a), MSS CRC only (Part 1b) and MSS CRC, gastric/gastroesophageal (GEJ) cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC), and any solid tumors with documented WPAM in Part 2. Patients must have received ≥1 prior systemic anticancer therapy(ies) and be ineligible for curative surgery or curative chemoradiation. In Part 1, FOG-001 is administered at escalating doses via intravenous (IV) infusion on Days 1, 8, 15, and 22 of each 4-week cycle; additional dosing regimens may be explored. After selection of the preliminary recommended Phase 2 dose(s) (pRP2D) and regimen(s) in Part 1, the following cohorts will be enrolled to receive FOG-001 at the pRP2D in Part 2: (2a) MSS CRC; (2b) NSCLC with documented WPAM in adenomatous polyposis coli (APC) or β-catenin; (2c) gastric/GEJ cancer with documented WPAM in APC or β-catenin; and (2d) solid tumors with ≥1 documented WPAM in any predefined Wnt pathway genes. The primary endpoints are safety/tolerability (Parts 1 and 2), and also preliminary antitumor activity (objective response rate) (Part 2). Secondary endpoints are PK, PD, and additional antitumor activity assessments. Enrollment in Part 1 is ongoing. Clinical trial information: NCT05919264 .