Aside from PD-L1 expression, biomarkers of response to immune checkpoint inhibitors (ICIs) in non-small-cell lung cancer (NSCLC) are needed. In a previous retrospective analysis, we documented that fecal Akkermansia muciniphila (Akk) was associated with clinical benefit of ICI in patients with NSCLC or kidney cancer. In the current study, we performed shotgun-metagenomics-based microbiome profiling in a large cohort of patients with advanced NSCLC (n = 338) treated with first- or second-line ICIs to prospectively validate the predictive value of fecal Akk. Baseline stool Akk was associated with increased objective response rates and overall survival in multivariate analyses, independent of PD-L1 expression, antibiotics, and performance status. Intestinal Akk was accompanied by a richer commensalism, including Eubacterium hallii and Bifidobacterium adolescentis, and a more inflamed tumor microenvironment in a subset of patients. However, antibiotic use (20% of cases) coincided with a relative dominance of Akk above 4.8% accompanied with the genus Clostridium, both associated with resistance to ICI. Our study shows significant differences in relative abundance of Akk that may represent potential biomarkers to refine patient stratification in future studies. In a large multicentric study of patients with advanced NSCLC undergoing anti-PD-1 therapy, the relative abundance of intestinal Akkermansia spp. was shown to associate with changes in the gut microbiome ecosystem and clinical outcomes.

Abstract Background Molecular characterization has significantly improved the management of advanced endometrial cancer (EC). It distinguishes four molecular subclasses associated with prognosis and personalized therapeutic strategies. This study assesses the clinical utility of cell‐free DNA (cfDNA) profiling in EC to identify targetable alterations. Methods Women with metastatic or recurrent EC were prospectively recruited within the framework of the STING trial (NCT04932525), during which cfDNA was analyzed. Genomic alterations were identified with the FoundationOne CDx assay. Each molecular report underwent review by a molecular tumor board. Alterations were categorized via the European Society of Medical Oncology Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets (ESCAT). Results A total of 61 patients were enrolled. The median age was 66.9 years, with 43% presenting frontline metastatic disease. All histologic subgroups were represented. Notably, 89% of patients yielded informative cfDNA analysis. Six tumors were classified with deficient mismatch repair/microsatellite instability (11%) and 37 as TP53 gene mutant (67%), and 12 had nonspecific molecular profiles (22%). Molecular classification based on liquid biopsy showed 87.5% accuracy in correlating with tissue results. Moreover, 65% of cases exhibited ≥1 actionable alteration, including 25% ESCAT I alterations and 13% ESCAT II alterations. Consequently, 16% of patients received a molecularly matched therapy, and presented with a 56% response rate and median progression‐free survival of 7.7 months. Conclusions cfDNA sequencing in EC is a feasible approach that produces informative results in 89% of cases and accurately categorizes patients into the main molecular subclasses. It also reveals multiple actionable alterations, which offers the potential for personalized therapeutic strategies.

Targeted therapies have changed the treatment landscape in gynecologic cancer. Studies released over the past year have led to the incorporation of immunotherapy (IO) into the treatment for all patients with endometrial and cervical cancers at some point during their disease course. Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors continue to play a role in women with ovarian carcinoma, particularly in homologous repair deficient tumors. Furthermore, the benefit of PARP inhibitors in challenging subgroups continues to be elucidated. Biomarker identification has led to the approval or compendium listing of several antibody-drug conjugates (ADCs). This review will update on IO, ADCs, and PARP inhibition for the treatment of gynecologic cancers.

Tumor fraction at liquid biopsy was weakly correlated with the total tumor volume at contrast-enhanced CT and did not accurately reflect the tumor burden at contrast-enhanced CT.

5521 Background: Clear cell endometrial cancer (CCEC) is a rare and poorly understood entity, comprising less than 10% of endometrial cancer cases. In contrast, clear-cell ovarian cancer (CCOC) ranks as the second most prevalent subtype among epithelial ovarian cancers. CCOC is distinguished by specific phenotypic and molecular features, coupled with an overall aggressive behavior. CCEC and CCEC both share clinical and pathologic characteristics, suggesting common pathogenesis. This study aims to elucidate the molecular landscape of CCEC, in comparison with CCOC and other EC subtypes (nEC). Methods: We conducted a multicenter, retrospective analysis of CCOC, CCEC and nEC patients from Institut Gustave Roussy in France and National University Cancer Institute in Singapore. All patients underwent comprehensive molecular profiling using the tumor-based FoundationOneCDX panel. Results: This study analyzed 19 patients with CCEC, 81 patients with CCOC and 91 patients with nEC. CCEC exhibited distinct clinical and molecular features compared to CCOC or nEC. CCEC patients were significantly older (mean age 64.6 years) compared to CCOC (53.0 years, p<0.001) and nEC (59.9 years, p<0.001) cohorts. They also presented more frequently with FIGO IV disease (63.2%) versus 16.7% in CCOC patients (p<0.001) and 28.9% in nEC patients (p=0.007). Compared to CCOC, CCEC harbored significantly fewer ARID1A mutations (15.8% vs 54.3%, p=0.004), fewer KRAS mutations (0% vs 19.8%, p=0.035), significantly more TP53 mutations (42.1% vs 13.6%, p=0.008), and higher loss-of-heterozygosity (LOH) scores (10.5% vs 4.5%, p=0.004). Compared to nEC, CCEC exhibited significantly fewer CTNNB1 mutations (0% vs 18.7%, p=0.04), fewer PTEN mutations (5.3% vs 57.1%, p<0.001) and fewer KRAS mutations (0% vs 22.0%, p=0.021). Additionally, CCEC had higher LOH scores (10.5% vs 3.7%, p=0.019), and tended be less frequently associated with microsatellite instability (0% vs 19.3%, p=0.07) compared to nEC. Conclusions: CCEC significantly differs from CCOC and nEC in both clinical and molecular aspects. These findings support the consideration of CCEC as a distinct entity, advocating for a personalized approach that takes into account both the clear-cell aspect and the endometrial cancer molecular stratification.

5560 Background: More than 50% of patients with FIGO stage III-IV epithelial ovarian cancers are treated with neoadjuvant chemotherapy (NACT) to achieve a complete interval debulking surgery (IDS), in the case of tumor response. Therefore, understanding the determinants of IDS success is crucial. The French GINECO and the Gemelli (Italy) groups analyzed 2 independent datasets to identify the predictive factors associated with low peritoneal carcinomatosis index (PCI) after 3or4 NACT cycles; complete IDS with no macroscopic residual lesion (CC0); high pathological chemotherapy response score (CRS3). Methods: The French dataset was built with the CHIVA (C) randomized phase II trial in 133 patients (NCT01583322). The Italian dataset was built with the Policlinico GEMELLI (G) real-life registry with 357 patients (ID5936–ProtN45). Univariate/multivariate logistic regression models were used to identify the clinical and biological covariates associated with: 1) low PCI after NACT (Sugarbaker PCI ≤ 10, or Fagotti score at IDS ≤ 2); 2) CC0 IDS; and 3) pathological CRS3. The tested predictors were the modeled CA-125 longitudinal kinetics parameter KELIM; the best radiological response according to RECIST 1.1; and BRCA mutation/ homologous recombination deficiency (HRD) status (C: ShallowHRD; G: Myriad&AmoyDx). The analyses were led independently in the 2 datasets. Results: Odds-ratios (OR) outcomes [95%CI] are presented in Table (*significant variables at multivariate). In both datasets, higher KELIM was the only predictor reproducibly associated with lower PCI after NACT (OR 4.08-4.44); higher probability of complete IDS (OR 4.66-7.29); and higher probability of pathology CRS3 (OR 2.97-12.43). The radiological response was inconsistently significant. The BRCA/HRD status was not predictive of IDS success elements. Conclusions: In 2 independent international datasets, the tumor primary chemosensitivity (assessed by CA-125 KELIM) was the only consistent predictor of IDS success after NACT in both datasets. Clinical trial information: NCT01583322 . [Table: see text]