Abstract Aging is the main risk factor for many chronic degenerative diseases and cancer. Increased senescent cell burden in various tissues is a major contributor to aging and age-related diseases. Recently, a new class of drugs termed senolytics were demonstrated to extending healthspan, reducing frailty and improving stem cell function in multiple murine models of aging. To identify novel and more optimal senotherapeutic drugs and combinations, we established a senescence associated β-galactosidase assay as a screening platform to rapidly identify drugs that specifically affect senescent cells. We used primary Ercc1 −/− murine embryonic fibroblasts with reduced DNA repair capacity, which senesce rapidly if grown at atmospheric oxygen. This platform was used to screen a small library of compounds that regulate autophagy, identifying two inhibitors of the HSP90 chaperone family as having significant senolytic activity in mouse and human cells. Treatment of Ercc1 −/∆ mice, a mouse model of a human progeroid syndrome, with the HSP90 inhibitor 17-DMAG extended healthspan, delayed the onset of several age-related symptoms and reduced p16 INK4a expression. These results demonstrate the utility of our screening platform to identify senotherapeutic agents as well as identified HSP90 inhibitors as a promising new class of senolytic drugs.

Slow slip events on subduction megathrusts are linked to subduction of rough crust and heterogeneous fault rock properties.

Abstract Background Nucleus pulposus cell (NPC) senescence in intervertebral disc (IVD) tissue is the major pathological cause during intervertebral disc degeneration (IDD). N6-methyladenosine (m6A) methylation and gut microbiota play important roles in the progression of IDD. This study investigated whether methyltransferase-like 3 (METTL3) regulates TLR2 m6A modification and gut microbiota to influence NPC senescence. Methods An IDD rat model was established by lumbar intervertebral disc puncture and NPCs were challenged with IL-1β to mimic IVD injury. IDD rats and IL-1β-exposed NPCs were treated with METTL3-interfering lentivirus and the TLR2 agonist Pam3CSK4. Compositional changes in the rat gut microbiota were analyzed and fecal microbiota transplantation procedures were used. NPC senescence, cell cycle and the expression of senescence-associated secretory phenotype (SASP) factors were assessed. The m6A enrichment of TLR2 and the binding of IGF2BP1 to TLR2 mRNA were examined. Results METTL3 and TLR2 were highly expressed in IDD rats. METTL3 silencing attenuated senescent phenotypes and reduced secretion of SASP factors. Pam3CSK4 reversed the beneficial effects of METTL3 silencing on NPC senescence and IVD injury. METTL3 stabilized TLR2 mRNA in an IGF2BP1-dependent manner. METTL3 silencing restored specific gut microbiota levels in IDD rats, which was further reversed by administration of Pam3CSK4. Fecal microbiota from METTL3 silenced IDD rats altered the pathological phenotypes of IDD rats. Conclusions These results demonstrate the beneficial effects of METTL3 silencing on NPC senescence and amelioration of IVD injury, involving modulation of TLR2 m6A modification and gut microbiota. These findings support METTL3 silencing as a potential therapeutic target for IDD.

Green finance (GF) is the core driving force in solving environmental problems. Under the digital background, how to improve the GF with the help of digital technology is a topic worthy of further study. Based on data from 29 provinces from 2014 to 2021, this study uses the entropy weight method to estimate the level of GF in China,and uses Dagum Gini coefficient and Kernel density estimation method to explore the spatio-temporal evolution characteristics of green finance level. Finally, based on the theory of the digital innovation ecosystem (DIE), we use NCA and dynamic QCA methods to explore the configuration effects of various elements within the DIE over time. The results show that the overall level of GF in China has a steady upward trend, achieving nearly double growth, yet there are significant regional differences, and the level of GF in Northeast China fluctuates unsteadily; From the perspective of regional differences, the level of GF in different regions of China is quite different, among which the western region has the largest regional difference, and super-variable density is the main source of regional differences. From the perspective of dynamic evolution, the overall level of GF in China is on the rise, among which, there is a “catch-up effect” among provinces. A single factor does not constitute the necessary conditions to improve the level of GF, and then through linkage matching, three promotion paths are obtained, and further divided into two models: environmental support model and multi-agent comprehensive development model. Deepening the rational understanding of the complex interaction of multiple factors behind the improvement of the level of GF has important implications for sustainable economic development (SED).