Hepcidin is a liver-made peptide proposed to be a central regulator of intestinal iron absorption and iron recycling by macrophages. In animal models, hepcidin is induced by inflammation and iron loading, but its regulation in humans has not been studied. We report that urinary excretion of hepcidin was greatly increased in patients with iron overload, infections, or inflammatory diseases. Hepcidin excretion correlated well with serum ferritin levels, which are regulated by similar pathologic stimuli. In vitro iron loading of primary human hepatocytes, however, unexpectedly down-regulated hepcidin mRNA, suggesting that in vivo regulation of hepcidin expression by iron stores involves complex indirect effects. Hepcidin mRNA was dramatically induced by interleukin-6 (IL-6) in vitro, but not by IL-1 or tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), demonstrating that human hepcidin is a type II acute-phase reactant. The linkage of hepcidin induction to inflammation in humans supports its proposed role as a key mediator of anemia of inflammation.

Summary

Background

 Adults with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia have an unfavourable prognosis. Blinatumomab is a bispecific T-cell engager antibody construct targeting CD19, an antigen consistently expressed on B-lineage acute lymphoblastic leukaemia cells. We aimed to confirm the activity and safety profile of blinatumomab for acute lymphoblastic leukaemia. 

Methods

 In a multicentre, single-arm, open-label phase 2 study, we enrolled adult patients with Philadelphia-chromosome-negative, primary refractory or relapsed (first relapse within 12 months of first remission, relapse within 12 months after allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation [HSCT], or no response to or relapse after first salvage therapy or beyond) leukaemia. Patients received blinatumomab (9 μg/day for the first 7 days and 28 μg/day thereafter) by continuous intravenous infusion over 4 weeks every 6 weeks (up to five cycles), per protocol. The primary endpoint was complete remission (CR) or CR with partial haematological recovery of peripheral blood counts (CRh) within the first two cycles. Analysis was by intention to treat. This trial is registered at ClinicalTrials.gov, number NCT01466179. 

Findings

 Between Jan 13, 2012, and Oct 10, 2013, 189 patients were enrolled and treated with blinatumomab. After two cycles, 81 (43%, 95% CI 36–50) patients had achieved a CR or CRh: 63 (33%) patients had a CR and 18 (10%) patients had a CRh. 32 (40%) of patients who achieved CR/CRh underwent subsequent allogeneic HSCT. The most frequent grade 3 or worse adverse events were febrile neutropenia (48 patients, 25%), neutropenia (30 patients, 16%), and anaemia (27 patients, 14%). Three (2%) patients had grade 3 cytokine release syndrome. Neurologic events of worst grade 3 or 4 occurred in 20 (11%) and four (2%) patients, respectively. Three deaths (due to sepsis, Escherichia coli sepsis, and Candida infection) were thought to be treatment-related by the investigators. 

Interpretation

 Single-agent blinatumomab showed antileukaemia activity in adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia characterised by negative prognostic factors. Further assessment of blinatumomab treatment earlier in the course of the disease and in combination with other treatment approaches is warranted. 

Funding

 Amgen.

Purpose CPX-351 is a dual-drug liposomal encapsulation of cytarabine and daunorubicin that delivers a synergistic 5:1 drug ratio into leukemia cells to a greater extent than normal bone marrow cells. Prior clinical studies demonstrated a sustained drug ratio and exposure in vivo and prolonged survival versus standard-of-care cytarabine plus daunorubicin chemotherapy (7+3 regimen) in older patients with newly diagnosed secondary acute myeloid leukemia (sAML). Patients and Methods In this open-label, randomized, phase III trial, 309 patients age 60 to 75 years with newly diagnosed high-risk/sAML received one to two induction cycles of CPX-351 or 7+3 followed by consolidation therapy with a similar regimen. The primary end point was overall survival. Results CPX-351 significantly improved median overall survival versus 7+3 (9.56 v 5.95 months; hazard ratio, 0.69; 95% CI, 0.52 to 0.90; one-sided P = .003). Overall remission rate was also significantly higher with CPX-351 versus 7+3 (47.7% v 33.3%; two-sided P = .016). Improved outcomes were observed across age-groups and AML subtypes. The incidences of nonhematologic adverse events were comparable between arms, despite a longer treatment phase and prolonged time to neutrophil and platelet count recovery with CPX-351. Early mortality rates with CPX-351 and 7+3 were 5.9% and 10.6% (two-sided P = .149) through day 30 and 13.7% and 21.2% (two-sided P = .097) through day 60. Conclusion CPX-351 treatment is associated with significantly longer survival compared with conventional 7+3 in older adults with newly diagnosed sAML. The safety profile of CPX-351 was similar to that of conventional 7+3 therapy.

Donor availability and transplantation-related risks limit the broad use of allogeneic

ABSTRACT Zygomycosis, an infection that is associated with significant morbidity and mortality, is becoming common in immunocompromised patients. Posaconazole is a new extended-spectrum azole antifungal that has demonstrated in vitro and in vivo activity against zygomycetes. This report provides the results from the first 24 patients with active zygomycosis who were enrolled in two open-label, nonrandomized, multicentered compassionate trials that evaluated oral posaconazole as salvage therapy for invasive fungal infections. Posaconazole was usually given as an oral suspension of 200 mg four times a day or 400 mg twice a day. Eleven (46%) of the infections were rhinocerebral. Duration of posaconazole therapy ranged from 8 to 1,004 days (mean, 292 days; median, 182 days). Rates of successful treatment (complete cure and partial response) were 79% in 19 subjects with zygomycosis refractory to standard therapy and 80% in 5 subjects with intolerance to standard therapy. Overall, 19 of 24 subjects (79%) survived infection. Survival was also associated with surgical resection of affected tissue and stabilization or improvement of the subjects' underlying illnesses. Failures either had worsening of underlying illnesses or requested all therapy withdrawn; none of the failures received more than 31 days of posaconazole. Posaconazole oral solution was well tolerated and was discontinued in only one subject due to a drug rash. Posaconazole appears promising as an oral therapy for zygomycosis in patients who receive required surgery and control their underlying illness.

Kaposi's sarcoma–associated herpesvirus (KSHV) was found in the bone marrow dendritic cells of multiple myeloma patients but not in malignant plasma cells or bone marrow dendritic cells from normal individuals or patients with other malignancies. In addition the virus was detected in the bone marrow dendritic cells from two out of eight patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), a precursor to myeloma. Viral interleukin-6, the human homolog of which is a growth factor for myeloma, was found to be transcribed in the myeloma bone marrow dendritic cells. KSHV may be required for transformation from MGUS to myeloma and perpetuate the growth of malignant plasma cells.

Purpose Mutations leading to constitutive activation of the FMS-like tyrosine kinase 3 receptor (FLT3) occur in blasts of 30% of patients with acute myeloid leukemia (AML). Midostaurin (PKC412; N-benzoylstaurosporin) is a multitargeted tyrosine kinase inhibitor, with demonstrated activity in patients with AML/myelodysplastic syndrome (MDS) with FLT3 mutations. Patients and Methods Ninety-five patients with AML or MDS with either wild-type (n = 60) or mutated (n = 35) FLT3 were randomly assigned to receive oral midostaurin at 50 or 100 mg twice daily. The drug was discontinued in the absence of response at 2 months, disease progression, or unacceptable toxicity. Response was defined as complete response, partial response (PR), hematologic improvement, or reduction in peripheral blood or bone marrow blasts by ≥ 50% (BR). Results The rate of BR for the population in whom efficacy could be assessed (n = 92) was 71% in patients with FLT3-mutant and 42% in patients with FLT3 wild-type. One PR occurred in a patient with FLT3-mutant receiving the 100-mg dose regimen. Both doses were well-tolerated; there were no differences in toxicity or response rate according to the dose of midostaurin. Conclusion These results suggest that midostaurin has hematologic activity in both patients with FLT3-mutant and wild-type. The degree of clinical activity observed supports additional studies that combine midostaurin and other agents such as chemotherapy especially in FLT3-mutant AML.

Purpose Older patients with acute myeloid leukemia (AML) have limited treatment options because of the lack of effectiveness and the toxicity of available therapies. We investigated the efficacy and toxicity of the hypomethylating agent decitabine as initial therapy in older patients with AML. Patients and Methods In this multicenter, phase II study, patients older than 60 years who had AML (ie, > 20% bone marrow blasts) and no prior therapy for AML were treated with decitabine 20 mg/m 2 intravenously for 5 consecutive days of a 4-week cycle. Response was assessed by weekly CBC and bone marrow biopsy after cycle 2 and after each subsequent cycle. Patients continued to receive decitabine until disease progression or an unacceptable adverse event occurred. Results Fifty-five patients (mean age, 74 years) were enrolled and were treated with a median of three cycles (range, one to 25 cycles) of decitabine. The expert-reviewed overall response rate was 25% (complete response rate, 24%). The response rate was consistent across subgroups, including in patients with poor-risk cytogenetics and in those with a history of myelodysplastic syndrome. The overall median survival was 7.7 months, and the 30-day mortality rate was 7%. The most common toxicities were myelosuppression, febrile neutropenia, and fatigue. Conclusion Decitabine given in a low-dose, 5-day regimen has activity as upfront therapy in older patients with AML, and it has acceptable toxicity and 30-day mortality.

Background Despite treatment with novel therapies and allogeneic stem-cell transplant (allo-SCT) consolidation, outcomes in adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia remain poor, underlining the need for more effective therapies. Methods We report the pivotal phase 2 results of ZUMA-3, an international, multicentre, single-arm, open-label study evaluating the efficacy and safety of the autologous anti-CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy KTE-X19 in adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia. Patients were enrolled at 25 sites in the USA, Canada, and Europe. Eligible patients were aged 18 years or older, with Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0–1, and morphological disease in the bone marrow (>5% blasts). After leukapheresis and conditioning chemotherapy, patients received a single KTE-X19 infusion (1 × 106 CAR T cells per kg bodyweight). The primary endpoint was the rate of overall complete remission or complete remission with incomplete haematological recovery by central assessment. Duration of remission and relapse-free survival, overall survival, minimal residual disease (MRD) negativity rate, and allo-SCT rate were assessed as secondary endpoints. Efficacy and safety analyses were done in the treated population (all patients who received a dose of KTE-X19). This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02614066. Findings Between Oct 1, 2018, and Oct 9, 2019, 71 patients were enrolled and underwent leukapheresis. KTE-X19 was successfully manufactured for 65 (92%) patients and administered to 55 (77%). The median age of treated patients was 40 years (IQR 28–52). At the median follow-up of 16·4 months (13·8–19·6), 39 patients (71%; 95% CI 57–82, p<0·0001) had complete remission or complete remission with incomplete haematological recovery, with 31 (56%) patients reaching complete remission. Median duration of remission was 12·8 months (95% CI 8·7–not estimable), median relapse-free survival was 11·6 months (2·7–15·5), and median overall survival was 18·2 months (15·9–not estimable). Among responders, the median overall survival was not reached, and 38 (97%) patients had MRD negativity. Ten (18%) patients received allo-SCT consolidation after KTE-X19 infusion. The most common adverse events of grade 3 or higher were anaemia (27 [49%] patients) and pyrexia (20 [36%] patients). 14 (25%) patients had infections of grade 3 or higher. Two grade 5 KTE-X19-related events occurred (brain herniation and septic shock). Cytokine release syndrome of grade 3 or higher occurred in 13 (24%) patients and neurological events of grade 3 or higher occurred in 14 (25%) patients. Interpretation KTE-X19 showed a high rate of complete remission or complete remission with incomplete haematological recovery in adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia, with the median overall survival not reached in responding patients, and a manageable safety profile. These findings indicate that KTE-X19 has the potential to confer long-term clinical benefit to these patients. Funding Kite, a Gilead Company.

Summary

Background

 Internal tandem duplication mutations in FLT3 are common in acute myeloid leukaemia and are associated with rapid relapse and short overall survival. The clinical benefit of FLT3 inhibitors in patients with acute myeloid leukaemia has been limited by rapid generation of resistance mutations, particularly in codon Asp835 (D835). We aimed to assess the highly selective oral FLT3 inhibitor gilteritinib in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukaemia. 

Methods

 In this phase 1–2 trial, we enrolled patients aged 18 years or older with acute myeloid leukaemia who either were refractory to induction therapy or had relapsed after achieving remission with previous treatment. Patients were enrolled into one of seven dose-escalation or dose-expansion cohorts assigned to receive once-daily doses of oral gilteritinib (20 mg, 40 mg, 80 mg, 120 mg, 200 mg, 300 mg, or 450 mg). Cohort expansion was based on safety and tolerability, FLT3 inhibition in correlative assays, and antileukaemic activity. Although the presence of an FLT3 mutation was not an inclusion criterion, we required ten or more patients with locally confirmed FLT3 mutations (FLT3^mut+) to be enrolled in expansion cohorts at each dose level. On the basis of emerging findings, we further expanded the 120 mg and 200 mg dose cohorts to include FLT3^mut+ patients only. The primary endpoints were the safety, tolerability, and pharmacokinetics of gilteritinib. Safety and tolerability were assessed in the safety analysis set (all patients who received at least one dose of gilteritinib). Responses were assessed in the full analysis set (all patients who received at least one dose of study drug and who had at least one datapoint post-treatment). Pharmacokinetics were assessed in a subset of the safety analysis set for which sufficient data for concentrations of gilteritinib in plasma were available to enable derivation of one or more pharmacokinetic variables. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02014558, and is ongoing. 

Findings

 Between Oct 15, 2013, and Aug 27, 2015, 252 adults with relapsed or refractory acute myeloid leukaemia received oral gilteritinib once daily in one of seven dose-escalation (n=23) or dose-expansion (n=229) cohorts. Gilteritinib was well tolerated; the maximum tolerated dose was established as 300 mg/day when two of three patients enrolled in the 450 mg dose-escalation cohort had two dose-limiting toxicities (grade 3 diarrhoea and grade 3 elevated aspartate aminotransferase). The most common grade 3–4 adverse events irrespective of relation to treatment were febrile neutropenia (97 [39%] of 252), anaemia (61 [24%]), thrombocytopenia (33 [13%]), sepsis (28 [11%]), and pneumonia (27 [11%]). Commonly reported treatment-related adverse events were diarrhoea (41 [16%] of 252]), fatigue (37 [15%]), elevated aspartate aminotransferase (33 [13%]), and elevated alanine aminotransferase (24 [10%]). Serious adverse events occurring in 5% or more of patients were febrile neutropenia (78 [31%] of 252; five related to treatment), progressive disease (43 [17%]), sepsis (36 [14%]; two related to treatment), pneumonia (27 [11%]), acute renal failure (25 [10%]; five related to treatment), pyrexia (21 [8%]; three related to treatment), bacteraemia (14 [6%]; one related to treatment), and respiratory failure (14 [6%]). 95 people died in the safety analysis set, of which seven deaths were judged possibly or probably related to treatment (pulmonary embolism [200 mg/day], respiratory failure [120 mg/day], haemoptysis [80 mg/day], intracranial haemorrhage [20 mg/day], ventricular fibrillation [120 mg/day], septic shock [80 mg/day], and neutropenia [120 mg/day]). An exposure-related increase in inhibition of FLT3 phosphorylation was noted with increasing concentrations in plasma of gilteritinib. In-vivo inhibition of FLT3 phosphorylation occurred at all dose levels. At least 90% of FLT3 phosphorylation inhibition was seen by day 8 in most patients receiving a daily dose of 80 mg or higher. 100 (40%) of 249 patients in the full analysis set achieved a response, with 19 (8%) achieving complete remission, ten (4%) complete remission with incomplete platelet recovery, 46 (18%) complete remission with incomplete haematological recovery, and 25 (10%) partial remission. 

Interpretation

 Gilteritinib had a favourable safety profile and showed consistent FLT3 inhibition in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukaemia. These findings confirm that FLT3 is a high-value target for treatment of relapsed or refractory acute myeloid leukaemia; based on activity data, gilteritinib at 120 mg/day is being tested in phase 3 trials. 

Funding

 Astellas Pharma, National Cancer Institute (Leukemia Specialized Program of Research Excellence grant), Associazione Italiana Ricerca sul Cancro.