Objective To determine the effect of calcium supplementation on myocardial infarction, stroke, and sudden death in healthy postmenopausal women. Design Randomised, placebo controlled trial. Setting Academic medical centre in an urban setting in New Zealand. Participants 1471 postmenopausal women (mean age 74): 732 were randomised to calcium supplementation and 739 to placebo. Main outcome measures Adverse cardiovascular events over five years: death, sudden death, myocardial infarction, angina, other chest pain, stroke, transient ischaemic attack, and a composite end point of myocardial infarction, stroke, or sudden death. Results Myocardial infarction was more commonly reported in the calcium group than in the placebo group (45 events in 31 women v 19 events in 14 women, P=0.01). The composite end point of myocardial infarction, stroke, or sudden death was also more common in the calcium group (101 events in 69 women v 54 events in 42 women, P=0.008). After adjudication myocardial infarction remained more common in the calcium group (24 events in 21 women v 10 events in 10 women, relative risk 2.12, 95% confidence interval 1.01 to 4.47). For the composite end point 61 events were verified in 51 women in the calcium group and 36 events in 35 women in the placebo group (relative risk 1.47, 0.97 to 2.23). When unreported events were added from the national database of hospital admissions in New Zealand the relative risk of myocardial infarction was 1.49 (0.86 to 2.57) and that of the composite end point was 1.21 (0.84 to 1.74). The respective rate ratios were 1.67 (95% confidence intervals 0.98 to 2.87) and 1.43 (1.01 to 2.04); event rates: placebo 16.3/1000 person years, calcium 23.3/1000 person years. For stroke (including unreported events) the relative risk was 1.37 (0.83 to 2.28) and the rate ratio was 1.45 (0.88 to 2.49). Conclusion Calcium supplementation in healthy postmenopausal women is associated with upward trends in cardiovascular event rates. This potentially detrimental effect should be balanced against the likely benefits of calcium on bone. Trial registration Australian Clinical Trials Registry ACTRN 012605000242628.

OBJECTIVE Human brain natriuretic peptide‐32 (BNP) (i.e. proBNP(77–108)), the mature form of BNP and secreted predominantly by the cardiac ventricle, is formed from a high molecular weight precursor, proBNP(1–108). We have recently identified the aminoterminal form proBNP(1–76) (NT‐proBNP) in human plasma but its source, metabolism and production in circulatory disorders are unknown. We have investigated the relationship between immunoreactive (IR) NT‐proBNP and BNP‐32 in normal and hypertensive subjects and in patients with cardiac impairment, as well as the regional plasma concentrations in patients undergoing routine cardiac catheterization. DESIGN AND PATIENTS Plasma hormone measurements were made in 26 normal subjects, 20 subjects with untreated mild hypertension and 111 treated patients with a history of coronary heart disease and documented cardiac impairment (left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45% (mean 29%); 25 NYHA Class I, 65 Class II and 21 Class III). Regional blood sampling from the femoral artery, femoral vein, renal vein and coronary sinus was undertaken in 14 patients presenting for left and right cardiac catheterization studies in the course of standard investigation for a range of cardiac disorders. MEASUREMENTS Plasma samples were assayed for IR NT‐proBNP and IR BNP‐32 (and atrial natriuretic peptide (ANP) in the regional blood samples). In the patients with cardiac impairment, LVEF was determined by gated radionuclide ventriculography, exercise capacity was measured using a modified Naughton multistage protocol and creatinine clearance was calculated from plasma creatinine, age and weight. In the regional study, extraction ratios across the kidney and lower limb (and step‐ups across the heart) were calculated from plasma peptide concentrations. RESULTS In normal subjects mean IR NT‐proBNP levels (10.8 ± 1.3 pmol/L) were similar to levels of IR BNP‐32 (9.7 ± 0.5 pmol/L). In hypertensive patients the levels of IR NT‐proBNP and IR BNP‐32 tended to be higher than but were not significantly different from normal subjects. Both IR NT‐proBNP and IR BNP‐32 were raised in NYHA Classes I, II and III compared with normals ( P < 0.001 for all) with higher levels of both BNP forms seen with increasing cardiac impairment. The levels of IR NT‐proBNP were greater than IR BNP‐32 in all NYHA Classes ( P < 0.001) for all). Overall, the levels of IR NT‐proBNP (129 ± 12 pmol/L) were 4‐fold higher than concomitant BNP‐32 levels (29 ± 2 pmol/L). Multivariate analysis showed that LVEF, exercise test time and creatinine clearance were independent predictors of IR NT‐proBNP. In all study groups, the levels of IR NT‐proBNP and IR BNP‐32 levels were highly correlated. Regional plasma sampling showed similar step‐ups in IR NT‐proBNP and IR BNP‐32 levels across the heart, together with similar extraction of both BNP forms across the kidney and lower limb. For both BNP forms, these changes across tissues were significantly less than for ANP. CONCLUSIONS Plasma levels of immunoreactive amino terminal‐proBNP are raised in cardiac impairment, including NYHA Class I, and rise with increasing cardiac decompensation. Metabolism and tissue uptake of immunoreactive amino terminal‐proBNP and immunoreactive BNP‐32 appear similar. In cardiac impairment the proportional and absolute increment above normal levels of the aminoterminal BNP peptide exceeds that for BNP‐32 and suggest that amino terminal‐proBNP may be a more discerning marker of early cardiac dysfunction than BNP‐32.

Objectives. The aim of this study, a substudy of the Australia–New Zealand trial of carvedilol in patients with heart failure due to ischemic heart disease, was to determine the effects of this treatment on left ventricular size and function with the use of quantitative two-dimensional (2D) echocardiography. Background. Beta-adrenergic blocking drugs have been shown to improve left ventricular ejection fraction in patients with heart failure due to either ischemic heart disease or idiopathic dilated cardiomyopathy. However, the effects of such treatment on left ventricular size remain uncertain. Methods. One hundred twenty-three patients from 10 centers in New Zealand and Australia participated in the 2D echocardiographic substudy. Echocardiography was performed before randomization and was repeated after 6 and 12 months of treatment. Left ventricular end-diastolic and end-systolic volumes were measured from apical four- and two-chamber views with the use of a modified Simpson’s rule method. Results. After 12 months, heart rate was 8 beats/min lower in the carvedilol than in the placebo group, whereas left ventricular end-diastolic and end-systolic volumes were increased in the placebo group but reduced in the carvedilol group. At 12 months, left ventricular end-diastolic volume index was 14 ml/m2less in the carvedilol than in the placebo group (p = 0.0015); left ventricular end-systolic volume index was 15.3 ml/m2less (p = 0.0001), and left ventricular ejection fraction was 5.8% greater (p = 0.0015). Conclusions. In patients with heart failure due to ischemic heart disease, carvedilol therapy for 12 months reduced left ventricular volumes, increased left ventricular ejection fraction and prevented progressive left ventricular dilation. These changes demonstrate a beneficial effect of carvedilol on left ventricular remodeling in heart failure. The observed changes may explain in part the improved clinical outcomes produced by treatment with carvedilol. (J Am Coll Cardiol 1997;29:1060–6) © 1997 by the American College of Cardiology

We sought to assess plasma concentrations of the amino (N)-terminal portion of pro-brain natriuretic peptide (N-BNP) and adrenomedullin for prediction of adverse outcomes and responses to treatment in 297 patients with ischemic left ventricular (LV) dysfunction who were randomly assigned to receive carvedilol or placebo.Although neurohormonal status has known prognostic significance in heart failure, the predictive power of either N-BNP or adrenomedullin in chronic ischemic LV dysfunction has not been previously reported.Plasma N-BNP and adrenomedullin were measured in 297 patients with chronic ischemic (LV) dysfunction before randomization to carvedilol or placebo, added to established treatment with a converting enzyme inhibitor and loop diuretic (with or without digoxin). The patients' clinical outcomes, induding mortality and heart failure events, were recorded for 18 months.Above-median N-BNP and adrenomedullin levels conferred increased risks (all p < 0.001) of mortality (risk ratios [95% confidence intervals]: 4.67 [2-10.9] and 3.92 [1.76-8.7], respectively) and hospital admission with heart failure (4.7 [2.2-10.3] and 2.4 [1.3-4.5], respectively). Both of these predicted death or heart failure independent of age, New York Heart Association functional class, LV ejection fraction, previous myocardial infarction or previous admission with heart failure. Carvedilol reduced the risk of death or heart failure in patients with above-median levels of N-BNP or adrenomedullin, or both, to rates not significantly different from those observed in patients with levels below the median value.In patients with established ischemic LV dysfunction, plasma N-BNP and adrenomedullin are independent predictors of mortality and heart failure. Carvedilol reduced mortality and heart failure in patients with higher pre-treatment plasma N-BNP and adrenomedullin.

Previous studies suggest that management of ambulatory hemodynamics may improve outcomes in chronic heart failure. We conducted a prospective, observational, first-in-human study of a physician-directed patient self-management system targeting left atrial pressure.Forty patients with reduced or preserved left ventricular ejection fraction and a history of New York Heart Association class III or IV heart failure and acute decompensation were implanted with an investigational left atrial pressure monitor, and readings were acquired twice daily. For the first 3 months, patients and clinicians were blinded as to these readings, and treatment continued per usual clinical assessment. Thereafter, left atrial pressure and individualized therapy instructions guided by these pressures were disclosed to the patient. Event-free survival was determined over a median follow-up of 25 months (range 3 to 38 months). Survival without decompensation was 61% at 3 years, and events tended to be less frequent after the first 3 months (hazard ratio 0.16 [95% confidence interval 0.04 to 0.68], P=0.012). Mean daily left atrial pressure fell from 17.6 mm Hg (95% confidence interval 15.8 to 19.4 mm Hg) in the first 3 months to 14.8 mm Hg (95% confidence interval 13.0 to 16.6 mm Hg; P=0.003) during pressure-guided therapy. The frequency of elevated readings (>25 mm Hg) was reduced by 67% (P<0.001). There were improvements in New York Heart Association class (-0.7+/-0.8, P<0.001) and left ventricular ejection fraction (7+/-10%, P<0.001). Doses of angiotensin-converting enzyme/angiotensin-receptor blockers and beta-blockers were uptitrated by 37% (P<0.001) and 40% (P<0.001), respectively, whereas doses of loop diuretics fell by 27% (P=0.15).Physician-directed patient self-management of left atrial pressure has the potential to improve hemodynamics, symptoms, and outcomes in advanced heart failure. Clinical Trial Registration Information- URL: http://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT00547729.

Whether prevalence and mortality of patients with heart failure with preserved or mid-range (40–49%) ejection fraction (HFpEF and HFmREF) are similar to those of heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF), as reported in some epidemiologic studies, remains highly controversial. We determined and compared characteristics and outcomes for patients with HFpEF, HFmREF, and HFrEF in a prospective, international, multi-ethnic population. Prospective multi-centre longitudinal study in New Zealand (NZ) and Singapore. Patients with HF were assessed at baseline and followed over 2 years. The primary outcome was death from any cause. Secondary outcome was death and HF hospitalization. Cox proportional hazards models were used to compare outcomes for patients with HFpEF, HFmrEF, and HFrEF. Of 2039 patients enrolled, 28% had HFpEF, 13% HFmrEF, and 59% HFrEF. Compared with HFrEF, patients with HFpEF were older (62 vs. 72 years), more commonly female (17% vs. 48%), and more likely to have a history of hypertension (61% vs. 78%) but less likely to have coronary artery disease (55% vs. 41%). During 2 years of follow-up, 343 (17%) patients died. Adjusting for age, sex, and clinical risk factors, patients with HFpEF had a lower risk of death compared with those with HFrEF (hazard ratio 0.62, 95% confidence interval 0.46–0.85). Plasma (NT-proBNP) was similarly related to mortality in both HFpEF, HFmrEF, and HFrEF independent of the co-variates listed and of ejection fraction. Results were similar for the composite endpoint of death or HF and were consistent between Singapore and NZ. These prospective multinational data showed that the prevalence of HFpEF within the HF population was lower than HFrEF. Death rate was comparable in HFpEF and HFmrEF and lower than in HFrEF. Plasma levels of NT-proBNP were independently and similarly predictive of death in the three HF phenotypes. Australian New Zealand Clinical Trial Registry (ACTRN12610000374066).

Dietary restriction of sodium has been suggested to prevent fluid overload and adverse outcomes for patients with heart failure. We designed the Study of Dietary Intervention under 100 mmol in Heart Failure (SODIUM-HF) to test whether or not a reduction in dietary sodium reduces the incidence of future clinical events.SODIUM-HF is an international, open-label, randomised, controlled trial that enrolled patients at 26 sites in six countries (Australia, Canada, Chile, Colombia, Mexico, and New Zealand). Eligible patients were aged 18 years or older, with chronic heart failure (New York Heart Association [NYHA] functional class 2-3), and receiving optimally tolerated guideline-directed medical treatment. Patients were randomly assigned (1:1), using a standard number generator and varying block sizes of two, four, or six, stratified by site, to either usual care according to local guidelines or a low sodium diet of less than 100 mmol (ie, <1500 mg/day). The primary outcome was the composite of cardiovascular-related admission to hospital, cardiovascular-related emergency department visit, or all-cause death within 12 months in the intention-to-treat (ITT) population (ie, all randomly assigned patients). Safety was assessed in the ITT population. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02012179, and is closed to accrual.Between March 24, 2014, and Dec 9, 2020, 806 patients were randomly assigned to a low sodium diet (n=397) or usual care (n=409). Median age was 67 years (IQR 58-74) and 268 (33%) were women and 538 (66%) were men. Between baseline and 12 months, the median sodium intake decreased from 2286 mg/day (IQR 1653-3005) to 1658 mg/day (1301-2189) in the low sodium group and from 2119 mg/day (1673-2804) to 2073 mg/day (1541-2900) in the usual care group. By 12 months, events comprising the primary outcome had occurred in 60 (15%) of 397 patients in the low sodium diet group and 70 (17%) of 409 in the usual care group (hazard ratio [HR] 0·89 [95% CI 0·63-1·26]; p=0·53). All-cause death occurred in 22 (6%) patients in the low sodium diet group and 17 (4%) in the usual care group (HR 1·38 [0·73-2·60]; p=0·32), cardiovascular-related hospitalisation occurred in 40 (10%) patients in the low sodium diet group and 51 (12%) patients in the usual care group (HR 0·82 [0·54-1·24]; p=0·36), and cardiovascular-related emergency department visits occurred in 17 (4%) patients in the low sodium diet group and 15 (4%) patients in the usual care group (HR 1·21 [0·60-2·41]; p=0·60). No safety events related to the study treatment were reported in either group.In ambulatory patients with heart failure, a dietary intervention to reduce sodium intake did not reduce clinical events.Canadian Institutes of Health Research and the University Hospital Foundation, Edmonton, Alberta, Canada, and Health Research Council of New Zealand.

Abstract Background Echocardiography is widely used to evaluate left ventricular (LV) diastolic function in patients suspected of heart failure. For patients in sinus rhythm, a combination of several echocardiographic parameters can differentiate between normal and elevated LV filling pressure with good accuracy. However, there is no established echocardiographic approach for the evaluation of LV filling pressure in patients with atrial fibrillation. The objective of the present study was to determine if a combination of several echocardiographic and clinical parameters may be used to evaluate LV filling pressure in patients with atrial fibrillation. Results In a multicentre study of 148 atrial fibrillation patients, several echocardiographic parameters were tested against invasively measured LV filling pressure as the reference method. No single parameter had sufficiently strong association with LV filling pressure to be recommended for clinical use. Based on univariate regression analysis in the present study, and evidence from existing literature, we developed a two-step algorithm for differentiation between normal and elevated LV filling pressure, defining values ≥ 15 mmHg as elevated. The parameters in the first step included the ratio between mitral early flow velocity and septal mitral annular velocity (septal E/e’), mitral E velocity, deceleration time of E, and peak tricuspid regurgitation velocity. Patients who could not be classified in the first step were tested in a second step by applying supplementary parameters, which included left atrial reservoir strain, pulmonary venous systolic/diastolic velocity ratio, and body mass index. This two-step algorithm classified patients as having either normal or elevated LV filling pressure with 75% accuracy and with 85% feasibility. Accuracy in EF ≥ 50% and EF < 50% was similar (75% and 76%). Conclusions In patients with atrial fibrillation, no single echocardiographic parameter was sufficiently reliable to be used clinically to identify elevated LV filling pressure. An algorithm that combined several echocardiographic parameters and body mass index, however, was able to classify patients as having normal or elevated LV filling pressure with moderate accuracy and high feasibility.