In patients with type 2 diabetes, the effects of intensive glucose control on vascular outcomes remain uncertain.

Whether rapid lowering of elevated blood pressure would improve the outcome in patients with intracerebral hemorrhage is not known.

Background

 High blood pressure and stroke are associated with increased risks of dementia and cognitive impairment. This study aimed to determine whether blood pressure lowering would reduce the risks of dementia and cognitive decline among individuals with cerebrovascular disease. 

Methods

 The Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study (PROGRESS) was a randomized, double-blind, placebo-controlled trial conducted among 6105 people with prior stroke or transient ischemic attack. Participants were assigned to either active treatment (perindopril for all participants and indapamide for those with neither an indication for nor a contraindication to a diuretic) or matching placebo(s). The primary outcomes for these analyses were dementia (usingDSM-IVcriteria) and cognitive decline (a decline of 3 or more points in the Mini-Mental State Examination score). 

Results

 During a mean follow-up of 3.9 years, dementia was documented in 193 (6.3%) of the 3051 randomized participants in the actively treated group and 217 (7.1%) of the 3054 randomized participants in the placebo group (relative risk reduction, 12% [95% confidence interval, −8% to 28%];P= .2). Cognitive decline occurred in 9.1% of the actively treated group and 11.0% of the placebo group (risk reduction, 19% [95% confidence interval, 4% to 32%];P= .01). The risks of the composite outcomes of dementia with recurrent stroke and of cognitive decline with recurrent stroke were reduced by 34% (95% confidence interval, 3% to 55%) (P= .03) and 45% (95% confidence interval, 21% to 61%) (P<.001), respectively, with no clear effect on either dementia or cognitive decline in the absence of recurrent stroke. 

Conclusions

 Active treatment was associated with reduced risks of dementia and cognitive decline associated with recurrent stroke. These findings further support the recommendation that blood pressure lowering with perindopril and indapamide therapy be considered for all patients with cerebrovascular disease.

These guidelines have been written to provide a straightforward approach to managing hypertension in the community. We have intended that this brief curriculum and set of recommendations be useful not only for primary care physicians and medical students, but for all professionals who work as hands-on practitioners. We are aware that there is great variability in access to medical care among communities. Even in so-called wealthy countries there are sizable communities in which economic, logistic, and geographic issues put constraints on medical care. And, at the same time, we are been reminded that even in countries with highly limited resources, medical leaders have assigned the highest priority to supporting their colleagues in confronting the growing toll of devastating strokes, cardiovascular events, and kidney failure caused by hypertension. Our goal has been to give sufficient information to enable health care practitioners, wherever they are located, to provide professional care for people with hypertension. All the same, we recognize that it will often not be possible to carry out all of our suggestions for clinical evaluation, tests, and therapies. Indeed, there are situations where the most simple and empirical care for hypertension—simply distributing whatever antihypertensive drugs might be available to people with high blood pressure—is better than doing nothing at all. We hope that we have allowed sufficient flexibility in this statement to enable responsible clinicians to devise workable plans for providing the best possible care for patients with hypertension in their communities. Note: This preferably should be a fasting sample so that a fasting blood glucose level and more accurate lipid profiles can be obtained. Several lifestyle interventions have been shown to reduce blood pressure. Apart from contributing to the treatment of hypertension, these strategies are beneficial in managing most of the other cardiovascular risk factors. In patients with hypertension that is no more severe than stage 1 and is not associated with evidence of abnormal cardiovascular findings or other cardiovascular risks, 6 to 12 months of lifestyle changes can be attempted in the hope that they may be sufficiently effective to make it unnecessary to use medicines. However, it may be prudent to start treatment with drugs sooner if it is clear that the blood pressure is not responding to the lifestyle methods or if other risk factors appear. Also, in practice settings where patients have logistical difficulties in making regular clinic visits, it might be most practical to start drug therapy early. In general, lifestyle changes should be regarded as a complement to drug therapy rather than an alternative. Starting treatment: (see the algorithm in the Figure). Treatment with drugs should be started in patients with blood pressures >140/90 mm Hg in whom lifestyle treatments have not been effective. (Note: As discussed earlier in Section 12 on Nonpharmacologic Treatment, drug treatment can be delayed for some months in patients with stage 1 hypertension who do not have evidence of abnormal cardiovascular findings or other risk factors. In settings where healthcare resources are highly limited, clinicians can consider extending the nondrug observation period in uncomplicated stage 1 hypertensive patients provided there is no evidence for an increase in blood pressure or the appearance of cardiovascular or renal findings). In patients with stage 2 hypertension (blood pressure ≥160/100 mm Hg), drug treatment should be started immediately after diagnosis, usually with a 2-drug combination, without waiting to see the effects of lifestyle changes. Drug treatment can also be started immediately in all hypertensive patients in whom, for logistical or other practical reasons, the practitioner believes it is necessary to achieve more rapid control of blood pressure. The presence of other cardiovascular risk factors should also accelerate the start of hypertension treatment. Note: There is an assumption, unless otherwise stated, that all drugs in a class are similar to each other. We only mention individual agents if they have an important property that is not shared by the others in its class. Table 2 provides a list of commonly used antihypertensive drugs and their doses. Note: Thiazides plus β-blockers are also an effective combination for reducing blood pressure, but since both classes can increase blood glucose concentrations this combination should be used with caution in patients at risk for developing diabetes. The authors of this statement acknowledge that there are insufficient published data from clinical trials in hypertension to create recommendations that are completely evidence-based, and so inevitably some of our recommendations reflect expert opinion and experience. We also should point out that because of the major differences in resources among points of care it is not possible to create a uniform set of guidelines. For this reason we have written a broad statement on the management of hypertension and have not presumed to anticipate the conditions or shortfalls that might exist in particular communities. We expect that experts who are familiar with local circumstances will feel free to use their own judgment in modifying our recommendations and to create practical instructions to help guide front-line practitioners in providing the best care possible. The authors of this statement would welcome comments and suggestions from colleagues. We recognize that in this initial version of the guidelines there will probably be omissions, redundancies, and inaccuracies. Please feel free to get in touch with us either by letters to the Journal or by personal communication. This statement was written under the sponsorship of the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension. In addition, the Asia Pacific Society of Hypertension has endorsed these guidelines. The statement was prepared without any external funding. The work and time of the authors was provided by them entirely on a volunteer basis. MAW: Research funding: Medtronics. Consulting: Boehringer-Ingelheim, Novartis, Daichi Sankyo, Takeda, Forest. Speaker: Daiichi Sankyo, Takeda, Forest. ELS: Research Funding: Canadian Institutes of Health Research, Canada Research Chairs program of CIHR/Government of Canada, Servier France. Consultant: Servier, Novartis. Speaker: Forest Canada, Pfizer Japan. WBW: Research Funding: National Institutes of Health. Consulting: Safety Committees (DSMB, CEC, Steering Committees); Ardea Biosciences, Inc.; AstraZeneca; Dendreon, Forest Research Institute, Inc.; Roche; St. Jude's Medical, Takeda Global Research, Teva Neuroscience. SM, LHL, JGK, BJM, DLC, JCC, RRJC, ST, AJR, AES, RMT: No conflicts of interest. JMF: Research Funding: Novartis, Medtronic. Consultant: Novartis, Medtronic, Back Beat Hypertension. BLC: Research Funding: NIH and VA. VSR: Consultant: Medtronic, Daiichi-Sankyo, Forest. DK: Research Funding: Medtronic. RT: Research Funding: NIH. Consultant: Medtronic, Janssen, Merck, GSK. JC: Research Funding and Speaker: Servier in relation to ADVANCE trial and Post-trial study. GLB: Research Funding: Takeda. Consultant: Takeda, AbbVie, Daiichi-Sankyo, Novartis, CVRx, Medtronic, Relypsa, Janssen, BMS. JW: Consultant and Speaker: Boehringer-Ingelheim, MSD, Novartis, Omron, Pfizer, Servier, and Takeda. JDB: Research and Consultant: CVRx. DS: Research: Medtronic, CVRx. Consultant: Takeda, UCB, Novartis, Medtronic, CVRx. Speaker: Takeda. SBH: Speaker: Novartis, Servier.

There are limited data regarding whether albuminuria and reduced estimated GFR (eGFR) are separate and independent risk factors for cardiovascular and renal events among individuals with type 2 diabetes. The Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation (ADVANCE) study examined the effects of routine BP lowering on adverse outcomes in type 2 diabetes. We investigated the effects of urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR) and eGFR on the risk for cardiovascular and renal events in 10,640 patients with available data. During an average 4.3-yr follow-up, 938 (8.8%) patients experienced a cardiovascular event and 107 (1.0%) experienced a renal event. The multivariable-adjusted hazard ratio for cardiovascular events was 2.48 (95% confidence interval 1.74 to 3.52) for every 10-fold increase in baseline UACR and 2.20 (95% confidence interval 1.09 to 4.43) for every halving of baseline eGFR, after adjustment for regression dilution. There was no evidence of interaction between the effects of higher UACR and lower eGFR. Patients with both UACR >300 mg/g and eGFR <60 ml/min per 1.73 m2 at baseline had a 3.2-fold higher risk for cardiovascular events and a 22.2-fold higher risk for renal events, compared with patients with neither of these risk factors. In conclusion, high albuminuria and low eGFR are independent risk factors for cardiovascular and renal events among patients with type 2 diabetes.

Background Recent hypertension guidelines have reversed previous recommendations for lower blood pressure targets in high-risk patients, such as those with cardiovascular disease, renal disease, or diabetes. This change represents uncertainty about whether more intensive blood pressure-lowering strategies are associated with greater reductions in risk of major cardiovascular and renal events. We aimed to assess the efficacy and safety of intensive blood pressure-lowering strategies. Methods For this updated systematic review and meta-analysis, we systematically searched MEDLINE, Embase, and the Cochrane Library for trials published between Jan 1, 1950, and Nov 3, 2015. We included randomised controlled trials with at least 6 months' follow-up that randomly assigned participants to more intensive versus less intensive blood pressure-lowering treatment, with different blood pressure targets or different blood pressure changes from baseline. We did not use any age or language restrictions. We did a meta-analysis of blood pressure reductions on relative risk (RR) of major cardiovascular events (myocardial infarction, stroke, heart failure, or cardiovascular death, separately and combined), and non-vascular and all-cause mortality, end-stage kidney disease, and adverse events, as well as albuminuria and progression of retinopathy in trials done in patients with diabetes. Findings We identified 19 trials including 44 989 participants, in whom 2496 major cardiovascular events were recorded during a mean 3·8 years of follow-up (range 1·0–8·4 years). Our meta-analysis showed that after randomisation, patients in the more intensive blood pressure-lowering treatment group had mean blood pressure levels of 133/76 mm Hg, compared with 140/81 mm Hg in the less intensive treatment group. Intensive blood pressure-lowering treatment achieved RR reductions for major cardiovascular events (14% [95% CI 4–22]), myocardial infarction (13% [0–24]), stroke (22% [10–32]), albuminuria (10% [3–16]), and retinopathy progression (19% [0–34]). However, more intensive treatment had no clear effects on heart failure (15% [95% CI −11 to 34]), cardiovascular death (9% [–11 to 26]), total mortality (9% [–3 to 19]), or end-stage kidney disease (10% [–6 to 23]). The reduction in major cardiovascular events was consistent across patient groups, and additional blood pressure lowering had a clear benefit even in patients with systolic blood pressure lower than 140 mm Hg. The absolute benefits were greatest in trials in which all enrolled patients had vascular disease, renal disease, or diabetes. Serious adverse events associated with blood pressure lowering were only reported by six trials and had an event rate of 1·2% per year in intensive blood pressure-lowering group participants, compared with 0·9% in the less intensive treatment group (RR 1·35 [95% CI 0·93–1·97]). Severe hypotension was more frequent in the more intensive treatment regimen (RR 2·68 [1·21–5·89], p=0·015), but the absolute excess was small (0·3% vs 0·1% per person-year for the duration of follow-up). Interpretation Intensive blood pressure lowering provided greater vascular protection than standard regimens. In high-risk patients, there are additional benefits from more intensive blood pressure lowering, including for those with systolic blood pressure below 140 mmHg. The net absolute benefits of intensive blood pressure lowering in high-risk individuals are large. Funding National Health and Medical Research Council of Australia.

There is much uncertainty about the effects of early lowering of elevated blood pressure (BP) after acute intracerebral haemorrhage (ICH). Our aim was to assess the safety and efficiency of this treatment, as a run-in phase to a larger trial.Patients who had acute spontaneous ICH diagnosed by CT within 6 h of onset, elevated systolic BP (150-220 mm Hg), and no definite indication or contraindication to treatment were randomly assigned to early intensive lowering of BP (target systolic BP 140 mm Hg; n=203) or standard guideline-based management of BP (target systolic BP 180 mm Hg; n=201). The primary efficacy endpoint was proportional change in haematoma volume at 24 h; secondary efficacy outcomes included other measurements of haematoma volume. Safety and clinical outcomes were assessed for up to 90 days. Analysis was by intention to treat. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00226096.Baseline characteristics of patients were similar between groups, but mean haematoma volumes were smaller in the guideline group (12.7 mL, SD 11.6) than in the intensive group (14.2 mL, SD 14.5). From randomisation to 1 h, mean systolic BP was 153 mm Hg in the intensive group and 167 mm Hg in the guideline group (difference 13.3 mm Hg, 95% CI 8.9-17.6 mm Hg; p<0.0001); from 1 h to 24 h, BP was 146 mm Hg in the intensive group and 157 mm Hg in the guideline group (10.8 mm Hg, 95% CI 7.7-13.9 mm Hg; p<0.0001). Mean proportional haematoma growth was 36.3% in the guideline group and 13.7% in the intensive group (difference 22.6%, 95% CI 0.6-44.5%; p=0.04) at 24 h. After adjustment for initial haematoma volume and time from onset to CT, median haematoma growth differed between the groups with p=0.06; the absolute difference in volume between groups was 1.7 mL (95% CI -0.5 to 3.9, p=0.13). Relative risk of haematoma growth >or=33% or >or=12.5 mL was 36% lower (95% CI 0-59%, p=0.05) in the intensive group than in the guideline group. The absolute risk reduction was 8% (95% CI -1.0 to 17%, p=0.05). Intensive BP-lowering treatment did not alter the risks of adverse events or secondary clinical outcomes at 90 days.Early intensive BP-lowering treatment is clinically feasible, well tolerated, and seems to reduce haematoma growth in ICH. A large randomised trial is needed to define the effects on clinical outcomes across a broad range of patients with ICH.National Health and Medical Research Council of Australia.

Weber, Michael A.; Schiffrin, Ernesto L.; White, William B.; Mann, Samuel; Lindholm, Lars H.; Kenerson, John G.; Flack, John M.; Carter, Barry L.; Materson, Barry J.; Ram, C. Venkata S.; Cohen, Debbie L.; Cadet, Jean-Claude; Jean-Charles, Roger R.; Taler, Sandra; Kountz, David; Townsend, Raymond; Chalmers, John; Ramirez, Agustin J.; Bakris, George L.; Wang, Jiguang; Schutte, Aletta E.; Bisognano, John D.; Touyz, Rhian M.; Sica, Dominic; Harrap, Stephen B. Author Information

In the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) factorial trial, the combination of perindopril and indapamide reduced mortality among patients with type 2 diabetes, but intensive glucose control, targeting a glycated hemoglobin level of less than 6.5%, did not. We now report results of the 6-year post-trial follow-up.We invited surviving participants, who had previously been assigned to perindopril-indapamide or placebo and to intensive or standard glucose control (with the glucose-control comparison extending for an additional 6 months), to participate in a post-trial follow-up evaluation. The primary end points were death from any cause and major macrovascular events.The baseline characteristics were similar among the 11,140 patients who originally underwent randomization and the 8494 patients who participated in the post-trial follow-up for a median of 5.9 years (blood-pressure-lowering comparison) or 5.4 years (glucose-control comparison). Between-group differences in blood pressure and glycated hemoglobin levels during the trial were no longer evident by the first post-trial visit. The reductions in the risk of death from any cause and of death from cardiovascular causes that had been observed in the group receiving active blood-pressure-lowering treatment during the trial were attenuated but significant at the end of the post-trial follow-up; the hazard ratios were 0.91 (95% confidence interval [CI], 0.84 to 0.99; P=0.03) and 0.88 (95% CI, 0.77 to 0.99; P=0.04), respectively. No differences were observed during follow-up in the risk of death from any cause or major macrovascular events between the intensive-glucose-control group and the standard-glucose-control group; the hazard ratios were 1.00 (95% CI, 0.92 to 1.08) and 1.00 (95% CI, 0.92 to 1.08), respectively.The benefits with respect to mortality that had been observed among patients originally assigned to blood-pressure-lowering therapy were attenuated but still evident at the end of follow-up. There was no evidence that intensive glucose control during the trial led to long-term benefits with respect to mortality or macrovascular events. (Funded by the National Health and Medical Research Council of Australia and others; ADVANCE-ON ClinicalTrials.gov number, NCT00949286.).