Importance

 Players of American football may be at increased risk of long-term neurological conditions, particularly chronic traumatic encephalopathy (CTE). 

Objective

 To determine the neuropathological and clinical features of deceased football players with CTE. 

Design, Setting, and Participants

 Case series of 202 football players whose brains were donated for research. Neuropathological evaluations and retrospective telephone clinical assessments (including head trauma history) with informants were performed blinded. Online questionnaires ascertained athletic and military history. 

Exposures

 Participation in American football at any level of play. 

Main Outcomes and Measures

 Neuropathological diagnoses of neurodegenerative diseases, including CTE, based on defined diagnostic criteria; CTE neuropathological severity (stages I to IV or dichotomized into mild [stages I and II] and severe [stages III and IV]); informant-reported athletic history and, for players who died in 2014 or later, clinical presentation, including behavior, mood, and cognitive symptoms and dementia. 

Results

 Among 202 deceased former football players (median age at death, 66 years [interquartile range, 47-76 years]), CTE was neuropathologically diagnosed in 177 players (87%; median age at death, 67 years [interquartile range, 52-77 years]; mean years of football participation, 15.1 [SD, 5.2]), including 0 of 2 pre–high school, 3 of 14 high school (21%), 48 of 53 college (91%), 9 of 14 semiprofessional (64%), 7 of 8 Canadian Football League (88%), and 110 of 111 National Football League (99%) players. Neuropathological severity of CTE was distributed across the highest level of play, with all 3 former high school players having mild pathology and the majority of former college (27 [56%]), semiprofessional (5 [56%]), and professional (101 [86%]) players having severe pathology. Among 27 participants with mild CTE pathology, 26 (96%) had behavioral or mood symptoms or both, 23 (85%) had cognitive symptoms, and 9 (33%) had signs of dementia. Among 84 participants with severe CTE pathology, 75 (89%) had behavioral or mood symptoms or both, 80 (95%) had cognitive symptoms, and 71 (85%) had signs of dementia. 

Conclusions and Relevance

 In a convenience sample of deceased football players who donated their brains for research, a high proportion had neuropathological evidence of CTE, suggesting that CTE may be related to prior participation in football.

Chronic traumatic encephalopathy (CTE) is a neurodegeneration characterized by the abnormal accumulation of hyperphosphorylated tau protein within the brain. Like many other neurodegenerative conditions, at present, CTE can only be definitively diagnosed by post-mortem examination of brain tissue. As the first part of a series of consensus panels funded by the NINDS/NIBIB to define the neuropathological criteria for CTE, preliminary neuropathological criteria were used by 7 neuropathologists to blindly evaluate 25 cases of various tauopathies, including CTE, Alzheimer’s disease, progressive supranuclear palsy, argyrophilic grain disease, corticobasal degeneration, primary age-related tauopathy, and parkinsonism dementia complex of Guam. The results demonstrated that there was good agreement among the neuropathologists who reviewed the cases (Cohen’s kappa, 0.67) and even better agreement between reviewers and the diagnosis of CTE (Cohen’s kappa, 0.78). Based on these results, the panel defined the pathognomonic lesion of CTE as an accumulation of abnormal hyperphosphorylated tau (p-tau) in neurons and astroglia distributed around small blood vessels at the depths of cortical sulci and in an irregular pattern. The group also defined supportive but non-specific p-tau-immunoreactive features of CTE as: pretangles and NFTs affecting superficial layers (layers II–III) of cerebral cortex; pretangles, NFTs or extracellular tangles in CA2 and pretangles and proximal dendritic swellings in CA4 of the hippocampus; neuronal and astrocytic aggregates in subcortical nuclei; thorn-shaped astrocytes at the glial limitans of the subpial and periventricular regions; and large grain-like and dot-like structures. Supportive non-p-tau pathologies include TDP-43 immunoreactive neuronal cytoplasmic inclusions and dot-like structures in the hippocampus, anteromedial temporal cortex and amygdala. The panel also recommended a minimum blocking and staining scheme for pathological evaluation and made recommendations for future study. This study provides the first step towards the development of validated neuropathological criteria for CTE and will pave the way towards future clinical and mechanistic studies.

To evaluate the effect of a clinic-based screening and referral system (Well Child Care, Evaluation, Community Resources, Advocacy, Referral, Education [WE CARE]) on families' receipt of community-based resources for unmet basic needs.We conducted a cluster randomized controlled trial at 8 urban community health centers, recruiting mothers of healthy infants. In the 4 WE CARE clinics, mothers completed a self-report screening instrument that assessed needs for child care, education, employment, food security, household heat, and housing. Providers made referrals for families; staff provided requisite applications and telephoned referred mothers within 1 month. Families at the 4 control community health centers received the usual care. We analyzed the results with generalized mixed-effect models.Three hundred thirty-six mothers were enrolled in the study (168 per arm). The majority of families had household incomes <$20,000 (57%), and 68% had ≥ 2 unmet basic needs. More WE CARE mothers received ≥ 1 referral at the index visit (70% vs 8%; adjusted odds ratio [aOR] = 29.6; 95% confidence interval [CI], 14.7-59.6). At the 12-month visit, more WE CARE mothers had enrolled in a new community resource (39% vs 24%; aOR = 2.1; 95% CI, 1.2-3.7). WE CARE mothers had greater odds of being employed (aOR = 44.4; 95% CI, 9.8-201.4). WE CARE children had greater odds of being in child care (aOR = 6.3; 95% CI, 1.5-26.0). WE CARE families had greater odds of receiving fuel assistance (aOR = 11.9; 95% CI, 1.7-82.9) and lower odds of being in a homeless shelter (aOR = 0.2; 95% CI, 0.1-0.9).Systematically screening and referring for social determinants during well child care can lead to the receipt of more community resources for families.

The term “repetitive head impacts” (RHI) refers to the cumulative exposure to concussive and subconcussive events. Although RHI are believed to increase risk for later-life neurological consequences (including chronic traumatic encephalopathy), quantitative analysis of this relationship has not yet been examined because of the lack of validated tools to quantify lifetime RHI exposure. The objectives of this study were: 1) to develop a metric to quantify cumulative RHI exposure from football, which we term the “cumulative head impact index” (CHII); 2) to use the CHII to examine the association between RHI exposure and long-term clinical outcomes; and 3) to evaluate its predictive properties relative to other exposure metrics (i.e., duration of play, age of first exposure, concussion history). Participants included 93 former high school and collegiate football players who completed objective cognitive and self-reported behavioral/mood tests as part of a larger ongoing longitudinal study. Using established cutoff scores, we transformed continuous outcomes into dichotomous variables (normal vs. impaired). The CHII was computed for each participant and derived from a combination of self-reported athletic history (i.e., number of seasons, position[s], levels played), and impact frequencies reported in helmet accelerometer studies. A bivariate probit, instrumental variable model revealed a threshold dose-response relationship between the CHII and risk for later-life cognitive impairment (p < 0.0001), self-reported executive dysfunction (p < 0.0001), depression (p < 0.0001), apathy (p = 0.0161), and behavioral dysregulation (p < 0.0001). Ultimately, the CHII demonstrated greater predictive validity than other individual exposure metrics.

The mechanisms underpinning concussion, traumatic brain injury, and chronic traumatic encephalopathy, and the relationships between these disorders, are poorly understood. We examined post-mortem brains from teenage athletes in the acute-subacute period after mild closed-head impact injury and found astrocytosis, myelinated axonopathy, microvascular injury, perivascular neuroinflammation, and phosphorylated tau protein pathology. To investigate causal mechanisms, we developed a mouse model of lateral closed-head impact injury that uses momentum transfer to induce traumatic head acceleration. Unanaesthetized mice subjected to unilateral impact exhibited abrupt onset, transient course, and rapid resolution of a concussion-like syndrome characterized by altered arousal, contralateral hemiparesis, truncal ataxia, locomotor and balance impairments, and neurobehavioural deficits. Experimental impact injury was associated with axonopathy, blood-brain barrier disruption, astrocytosis, microgliosis (with activation of triggering receptor expressed on myeloid cells, TREM2), monocyte infiltration, and phosphorylated tauopathy in cerebral cortex ipsilateral and subjacent to impact. Phosphorylated tauopathy was detected in ipsilateral axons by 24 h, bilateral axons and soma by 2 weeks, and distant cortex bilaterally at 5.5 months post-injury. Impact pathologies co-localized with serum albumin extravasation in the brain that was diagnostically detectable in living mice by dynamic contrast-enhanced MRI. These pathologies were also accompanied by early, persistent, and bilateral impairment in axonal conduction velocity in the hippocampus and defective long-term potentiation of synaptic neurotransmission in the medial prefrontal cortex, brain regions distant from acute brain injury. Surprisingly, acute neurobehavioural deficits at the time of injury did not correlate with blood-brain barrier disruption, microgliosis, neuroinflammation, phosphorylated tauopathy, or electrophysiological dysfunction. Furthermore, concussion-like deficits were observed after impact injury, but not after blast exposure under experimental conditions matched for head kinematics. Computational modelling showed that impact injury generated focal point loading on the head and seven-fold greater peak shear stress in the brain compared to blast exposure. Moreover, intracerebral shear stress peaked before onset of gross head motion. By comparison, blast induced distributed force loading on the head and diffuse, lower magnitude shear stress in the brain. We conclude that force loading mechanics at the time of injury shape acute neurobehavioural responses, structural brain damage, and neuropathological sequelae triggered by neurotrauma. These results indicate that closed-head impact injuries, independent of concussive signs, can induce traumatic brain injury as well as early pathologies and functional sequelae associated with chronic traumatic encephalopathy. These results also shed light on the origins of concussion and relationship to traumatic brain injury and its aftermath.awx350media15713427811001.

The chronic effects of repetitive head impacts (RHI) on the development of neuroinflammation and its relationship to chronic traumatic encephalopathy (CTE) are unknown. Here we set out to determine the relationship between RHI exposure, neuroinflammation, and the development of hyperphosphorylated tau (ptau) pathology and dementia risk in CTE. We studied a cohort of 66 deceased American football athletes from the Boston University-Veteran's Affairs-Concussion Legacy Foundation Brain Bank as well as 16 non-athlete controls. Subjects with a neurodegenerative disease other than CTE were excluded. Counts of total and activated microglia, astrocytes, and ptau pathology were performed in the dorsolateral frontal cortex (DLF). Binary logistic and simultaneous equation regression models were used to test associations between RHI exposure, microglia, ptau pathology, and dementia. Duration of RHI exposure and the development and severity of CTE were associated with reactive microglial morphology and increased numbers of CD68 immunoreactive microglia in the DLF. A simultaneous equation regression model demonstrated that RHI exposure had a significant direct effect on CD68 cell density (p < 0.0001) and ptau pathology (p < 0.0001) independent of age at death. The effect of RHI on ptau pathology was partially mediated through increased CD68 positive cell density. A binary logistic regression demonstrated that a diagnosis of dementia was significantly predicted by CD68 cell density (OR = 1.010, p = 0.011) independent of age (OR = 1.055, p = 0.007), but this effect disappeared when ptau pathology was included in the model. In conclusion, RHI is associated with chronic activation of microglia, which may partially mediate the effect of RHI on the development of ptau pathology and dementia in CTE. Inflammatory molecules may be important diagnostic or predictive biomarkers as well as promising therapeutic targets in CTE.

Abstract Chronic traumatic encephalopathy (CTE) is a neurodegenerative disorder associated with exposure to head trauma. In 2015, a panel of neuropathologists funded by the NINDS/NIBIB defined preliminary consensus neuropathological criteria for CTE, including the pathognomonic lesion of CTE as “an accumulation of abnormal hyperphosphorylated tau (p-tau) in neurons and astroglia distributed around small blood vessels at the depths of cortical sulci and in an irregular pattern,” based on review of 25 tauopathy cases. In 2016, the consensus panel met again to review and refine the preliminary criteria, with consideration around the minimum threshold for diagnosis and the reproducibility of a proposed pathological staging scheme. Eight neuropathologists evaluated 27 cases of tauopathies (17 CTE cases), blinded to clinical and demographic information. Generalized estimating equation analyses showed a statistically significant association between the raters and CTE diagnosis for both the blinded (OR = 72.11, 95% CI = 19.5–267.0) and unblinded rounds (OR = 256.91, 95% CI = 63.6–1558.6). Based on the challenges in assigning CTE stage, the panel proposed a working protocol including a minimum threshold for CTE diagnosis and an algorithm for the assessment of CTE severity as “Low CTE” or “High CTE” for use in future clinical, pathological, and molecular studies.

Exposure to repetitive head impacts from playing American football (including impacts resulting in symptomatic concussions and subconcussive trauma) is associated with increased risk for later-life health problems, including cognitive and neuropsychiatric decline and neurodegenerative disease. Most research on long-term health consequences of playing football has focused on former professional athletes, with limited studies of former college players.To estimate the prevalence of self-reported health conditions among former college football players compared with a sample of men in the general population as well as standardized mortality ratios (SMRs) among former college football players.This cohort study included data from 447 former University of Notre Dame (ND) football players aged 59 to 75 years who were seniors on the rosters from 1964 to 1980. A health outcomes survey was distributed to living players and next of kin of deceased players for whom contact information was available. The survey was completed from December 2018 to May 2019.Participation in football at ND.Prevalence of health outcomes was compared between living former players who completed the survey and propensity score-matched participants in the Health and Retirement Study (HRS). Standardized mortality ratios of all causes and specific causes of death among all former players were compared with those among men in the general US population.A total of 216 living players completed the health survey (median age, 67 years; IQR, 63-70 years) and were compared with 638 participants in the HRS (median age, 66 years; IQR, 63-70 years). Former players reported a higher prevalence of cognitive impairment (10 [5%] vs 8 [1%]; P = .02), headaches (22 [10%] vs 22 [4%]; P = .001), cardiovascular disease (70 [33%] vs 128 [20%]; P = .001), hypercholesterolemia (111 [52%] vs 182 [29%]; P = .001), and alcohol use (185 [86%] vs 489 [77%]; P = .02) and a lower prevalence of diabetes (24 [11%] vs 146 [23%]; P = .001). All-cause mortality (SMR, 0.54; 95% CI, 0.42-0.67) and mortality from heart (SMR, 0.64; 95% CI, 0.39-0.99), circulatory (SMR, 0.23; 95% CI, 0.03-0.83), respiratory (SMR, 0.13; 95% CI, 0.00-0.70), and digestive system (SMR, 0.13; 95% CI, 0.00-0.74) disorders; lung cancer (SMR, 0.26; 95% CI, 0.05-0.77); and violence (SMR, 0.10; 95% CI, 0.00-0.58) were significantly lower in the ND cohort than in the general population. Mortality from brain and other nervous system cancers was significantly higher in the ND cohort (SMR, 3.82; 95% CI, 1.04-9.77). Whereas point estimates were greater for all neurodegenerative causes (SMR, 1.42; 95% CI, 0.29-4.18), amyotrophic lateral sclerosis (SMR, 2.93; 95% CI, 0.36-10.59), and Parkinson disease (SMR, 2.07; 95% CI, 0.05-11.55), the difference did not reach statistical significance.In this cohort study of former college football players, both positive and negative health outcomes were observed. With more than 800 000 former college players living in the US, additional research appears to be needed to provide stakeholders with guidance to maximize factors that improve health outcomes and minimize factors that may increase risk for later-life morbidity and mortality.