Despite success in hematologic malignancies, the treatment landscape of chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy for solid tumors remains limited. Claudin18.2 (CLDN18.2)-redirected CAR T cells showed promising efficacy against gastric cancer (GC) in a preclinical study. Here we report the interim analysis results of an ongoing, open-label, single-arm, phase 1 clinical trial of CLDN18.2-targeted CAR T cells (CT041) in patients with previously treated, CLDN18.2-positive digestive system cancers ( NCT03874897 ). The primary objective was safety after CT041 infusion; secondary objectives included CT041 efficacy, pharmacokinetics and immunogenicity. We treated 37 patients with one of three CT041 doses: 2.5 × 108, 3.75 × 108 or 5.0 × 108 cells. All patients experienced a grade 3 or higher hematologic toxicity. Grade 1 or 2 cytokine release syndrome (CRS) occurred in 94.6% of patients. No grade 3 or higher CRS or neurotoxicities, treatment-related deaths or dose-limiting toxicities were reported. The overall response rate (ORR) and disease control rate (DCR) reached 48.6% and 73.0%, respectively. The 6-month duration of response rate was 44.8%. In patients with GC, the ORR and DCR reached 57.1% and 75.0%, respectively, and the 6-month overall survival rate was 81.2%. These initial results suggest that CT041 has promising efficacy with an acceptable safety profile in patients with heavily pretreated, CLDN18.2-positive digestive system cancers, particularly in those with GC.

Our preclinical studies demonstrated the potential of chimeric antigen receptor (CAR)-glypican-3 (GPC3) T-cell therapy for hepatocellular carcinoma (HCC). We report herein the first published results of CAR-GPC3 T-cell therapy for HCC.In two prospective phase I studies, adult patients with advanced GPC3+ HCC (Child-Pugh A) received autologous CAR-GPC3 T-cell therapy following cyclophosphamide- and fludarabine-induced lymphodepletion. The primary objective was to assess the treatment's safety. Adverse events were graded using the Common Terminology Criteria for Adverse Events (version 4.03). Tumor responses were evaluated using the RECIST (version 1.1).A total of 13 patients received a median of 19.9 × 108 CAR-GPC3 T cells by a data cutoff date of July 24, 2019. We observed pyrexia, decreased lymphocyte count, and cytokine release syndrome (CRS) in 13, 12, and nine patients, respectively. CRS (grade 1/2) was reversible in eight patients. One patient experienced grade 5 CRS. No patients had grade 3/4 neurotoxicity. The overall survival rates at 3 years, 1 year, and 6 months were 10.5%, 42.0%, and 50.3%, respectively, according to the Kaplan-Meier method. We confirmed two partial responses. One patient with sustained stable disease was alive after 44.2 months. CAR T-cell expansion tended to be positively associated with tumor response.This report demonstrated the initial safety profile of CAR-GPC3 T-cell therapy. We observed early signs of antitumor activity of CAR-GPC3 T cells in patients with advanced HCC.

CT041 is a chimeric antigen receptor (CAR)-modified T-cell therapy that specifically targets claudin18.2 in solid tumors. Here, we report the pooled analysis results of two exploratory clinical trials to evaluate CT041 in patients with previously treated pancreatic cancer (PC).

2501 Background: Autologous anti-claudin18.2 (CLDN18.2) CAR T cell, satricabtagene autoleucel (satri-cel)/CT041, was investigated in gastrointestinal cancers in clinical trials. The interim results of CT041-CG4006 trial (NCT03874897) were published in June 2022 [1] . Herein, we present the final results of this trial. Methods: This single-arm, open-label, phase 1 trial evaluated the safety and efficacy of CT041 in patients (pts) with CLDN18.2-positive advanced gastrointestinal (GI) cancers. The trial consisted of a dose-escalation (250×10 6 , 375×10 6 , 500×10 6 or 1000×10 6 cells) using modified ‘3+3’ design and dose expansion of CT041 in 4 cohorts (Cohort 1: CT041 in pretreated pts with advanced GI cancers, Cohort 2: CT041 plus anti-PD-1 therapy in pretreated pts with advanced GI cancers, Cohort 3: CT041 sequential treatment following first-line therapy in gastric cancer (GC) and Cohort 4: CT041 in pts with prior failure to anti-CLDN18.2 antibody). The primary endpoint was safety; secondary endpoints were efficacy using RECIST v1.1, pharmacokinetics, and immunogenicity. Results: From 26 March 2019 to 26 January 2024, a total of 98 pts received CT041 infusion, including GC (n=73), pancreatic cancer (n=10), biliary tract cancer (n=4), intestinal cancer (n=8) and other tumors (n=3). A total of 89 pts were dosed with 250×10 6 , 6 pts with 375×10 6 , and 3 pts with 500×10 6 cells, with a median follow-up of 29.7 (range: 1.2, 35.5) months. 250×10 6 was selected for the dose-expansion stage based on the dose-escalation results. The most commonly reported treatment-emergent adverse events of grade 3 or higher were hematologic toxicity related to lymphodepletion. No dose-limiting toxicities, treatment-related deaths, or immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome were reported. Cytokine release syndrome occurred in 96.9% of pts, all classified as grade 1-2. Gastric mucosal injuries were identified in 8 (8.2%) pts, including 7 cases of grade 1-2 and 1 case of grade 3 gastritis erosive which recovered. For all pts (N=98), the ORR and DCR reached 37.8% and 75.5%, respectively. The median PFS and median OS were 4.4 (95% CI: 4.0, 6.0) months and 8.4 (95% CI: 7.0, 10.0) months for all pts. Among efficacy evaluable GC pts who received CT041 monotherapy, the ORR and DCR in those with measurable disease (n=47) reached 57.4% and 83.0%, respectively, and the median PFS and median OS in all efficacy evaluable GC pts (n=55) were 5.8 (95% CI: 4.2, 8.4) months and 9.7 (95% CI: 7.1, 14.4) months, respectively. Conclusions: Satri-cel/CT041 demonstrated a promising safety profile and highly encouraging efficacy in heavily pretreated patients with CLDN18.2-positive advanced GI cancers. Clinical trial information: NCT03874897 .