Background Diabetes mellitus is a risk factor for cardiovascular disease ( CVD ) and has been associated with 2- to 4-fold higher mortality. Diabetes mellitus-related mortality has not been reassessed in individuals receiving routine care in the United States in the contemporary era of CVD risk reduction. Methods and Results We retrospectively studied 963 648 adults receiving care in the US Veterans Affairs Healthcare System from 2002 to 2014; mean follow-up was 8 years. We estimated associations of diabetes mellitus status and hemoglobin A1c (HbA1c) with all-cause and CVD mortality using covariate-adjusted incidence rates and multivariable Cox proportional hazards regression. Of participants, 34% had diabetes mellitus. Compared with nondiabetic individuals, patients with diabetes mellitus had 7.0 (95% CI , 6.7-7.4) and 3.5 (95% CI, 3.3-3.7) deaths/1000-person-years higher all-cause and CVD mortality, respectively. The age-, sex-, race-, and ethnicity-adjusted hazard ratio for diabetes mellitus-related mortality was 1.29 (95% CI, 1.28-1.31), and declined with adjustment for CVD risk factors (hazard ratio, 1.18 [95% CI, 1.16-1.19]) and glycemia (hazard ratio, 1.03 [95% CI, 1.02-1.05]). Among individuals with diabetes mellitus, CVD mortality increased as HbA1c exceeded 7% (hazard ratios, 1.11 [95% CI, 1.08-1.14], 1.25 [95% CI, 1.22-1.29], and 1.52 [95% CI, 1.48-1.56] for HbA1c 7%-7.9%, 8%-8.9%, and ≥9%, respectively, relative to HbA1c 6%-6.9%). HbA1c 6% to 6.9% was associated with the lowest mortality risk irrespective of CVD history or age. Conclusions Diabetes mellitus remains significantly associated with all-cause and CVD mortality, although diabetes mellitus-related excess mortality is lower in the contemporary era than previously. We observed a gradient of mortality risk with increasing HbA1c >6% to 6.9%, suggesting HbA1c remains an informative predictor of outcomes even if causality cannot be inferred.

Importance

 Data are limited regarding statin therapy for primary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) in adults 75 years and older. 

Objective

 To evaluate the role of statin use for mortality and primary prevention of ASCVD in veterans 75 years and older. 

Design, Setting, and Participants

 Retrospective cohort study that used Veterans Health Administration (VHA) data on adults 75 years and older, free of ASCVD, and with a clinical visit in 2002-2012. Follow-up continued through December 31, 2016. All data were linked to Medicare and Medicaid claims and pharmaceutical data. A new-user design was used, excluding those with any prior statin use. Cox proportional hazards models were fit to evaluate the association of statin use with outcomes. Analyses were conducted using propensity score overlap weighting to balance baseline characteristics. 

Exposures

 Any new statin prescription. 

Main Outcomes and Measures

 The primary outcomes were all-cause and cardiovascular mortality. Secondary outcomes included a composite of ASCVD events (myocardial infarction, ischemic stroke, and revascularization with coronary artery bypass graft surgery or percutaneous coronary intervention). 

Results

 Of 326 981 eligible veterans (mean [SD] age, 81.1 [4.1] years; 97% men; 91% white), 57 178 (17.5%) newly initiated statins during the study period. During a mean follow-up of 6.8 (SD, 3.9) years, a total 206 902 deaths occurred including 53 296 cardiovascular deaths, with 78.7 and 98.2 total deaths/1000 person-years among statin users and nonusers, respectively (weighted incidence rate difference [IRD]/1000 person-years, –19.5 [95% CI, –20.4 to –18.5]). There were 22.6 and 25.7 cardiovascular deaths per 1000 person-years among statin users and nonusers, respectively (weighted IRD/1000 person-years, –3.1 [95 CI, –3.6 to –2.6]). For the composite ASCVD outcome there were 123 379 events, with 66.3 and 70.4 events/1000 person-years among statin users and nonusers, respectively (weighted IRD/1000 person-years, –4.1 [95% CI, –5.1 to –3.0]). After propensity score overlap weighting was applied, the hazard ratio was 0.75 (95% CI, 0.74-0.76) for all-cause mortality, 0.80 (95% CI, 0.78-0.81) for cardiovascular mortality, and 0.92 (95% CI, 0.91-0.94) for a composite of ASCVD events when comparing statin users with nonusers. 

Conclusions and Relevance

 Among US veterans 75 years and older and free of ASCVD at baseline, new statin use was significantly associated with a lower risk of all-cause and cardiovascular mortality. Further research, including from randomized clinical trials, is needed to more definitively determine the role of statin therapy in older adults for primary prevention of ASCVD.

Importance

 Selecting effective antidepressants for the treatment of major depressive disorder (MDD) is an imprecise practice, with remission rates of about 30% at the initial treatment. 

Objective

 To determine whether pharmacogenomic testing affects antidepressant medication selection and whether such testing leads to better clinical outcomes. 

Design, Setting, and Participants

 A pragmatic, randomized clinical trial that compared treatment guided by pharmacogenomic testing vs usual care. Participants included 676 clinicians and 1944 patients. Participants were enrolled from 22 Department of Veterans Affairs medical centers from July 2017 through February 2021, with follow-up ending November 2021. Eligible patients were those with MDD who were initiating or switching treatment with a single antidepressant. Exclusion criteria included an active substance use disorder, mania, psychosis, or concurrent treatment with a specified list of medications. 

Interventions

 Results from a commercial pharmacogenomic test were given to clinicians in the pharmacogenomic-guided group (n = 966). The comparison group received usual care and access to pharmacogenomic results after 24 weeks (n = 978). 

Main Outcomes and Measures

 The co–primary outcomes were the proportion of prescriptions with a predicted drug-gene interaction written in the 30 days after randomization and remission of depressive symptoms as measured by the Patient Health Questionnaire–9 (PHQ-9) (remission was defined as PHQ-9 ≤ 5). Remission was analyzed as a repeated measure across 24 weeks by blinded raters. 

Results

 Among 1944 patients who were randomized (mean age, 48 years; 491 women [25%]), 1541 (79%) completed the 24-week assessment. The estimated risks for receiving an antidepressant with none, moderate, and substantial drug-gene interactions for the pharmacogenomic-guided group were 59.3%, 30.0%, and 10.7% compared with 25.7%, 54.6%, and 19.7% in the usual care group. The pharmacogenomic-guided group was more likely to receive a medication with a lower potential drug-gene interaction for no drug-gene vs moderate/substantial interaction (odds ratio [OR], 4.32 [95% CI, 3.47 to 5.39];P < .001) and no/moderate vs substantial interaction (OR, 2.08 [95% CI, 1.52 to 2.84];P = .005) (P < .001 for overall comparison). Remission rates over 24 weeks were higher among patients whose care was guided by pharmacogenomic testing than those in usual care (OR, 1.28 [95% CI, 1.05 to 1.57];P = .02; risk difference, 2.8% [95% CI, 0.6% to 5.1%]) but were not significantly higher at week 24 when 130 patients in the pharmacogenomic-guided group and 126 patients in the usual care group were in remission (estimated risk difference, 1.5% [95% CI, −2.4% to 5.3%];P = .45). 

Conclusions and Relevance

 Among patients with MDD, provision of pharmacogenomic testing for drug-gene interactions reduced prescription of medications with predicted drug-gene interactions compared with usual care. Provision of test results had small nonpersistent effects on symptom remission. 

Trial Registration

 ClinicalTrials.gov Identifier:NCT03170362

Smoking is a potentially causal behavioral risk factor for type 2 diabetes (T2D), but not all smokers develop T2D. It is unknown whether genetic factors partially explain this variation. We performed genome-environment-wide interaction studies to identify loci exhibiting potential interaction with baseline smoking status (ever vs. never) on incident T2D and fasting glucose (FG). Analyses were performed in participants of European (EA) and African ancestry (AA) separately. Discovery analyses were conducted using genotype data from the 50,000-single-nucleotide polymorphism (SNP) ITMAT-Broad-CARe (IBC) array in 5 cohorts from from the Candidate Gene Association Resource Consortium (n = 23,189). Replication was performed in up to 16 studies from the Cohorts for Heart Aging Research in Genomic Epidemiology Consortium (n = 74,584). In meta-analysis of discovery and replication estimates, 5 SNPs met at least one criterion for potential interaction with smoking on incident T2D at p<1x10-7 (adjusted for multiple hypothesis-testing with the IBC array). Two SNPs had significant joint effects in the overall model and significant main effects only in one smoking stratum: rs140637 (FBN1) in AA individuals had a significant main effect only among smokers, and rs1444261 (closest gene C2orf63) in EA individuals had a significant main effect only among nonsmokers. Three additional SNPs were identified as having potential interaction by exhibiting a significant main effects only in smokers: rs1801232 (CUBN) in AA individuals, rs12243326 (TCF7L2) in EA individuals, and rs4132670 (TCF7L2) in EA individuals. No SNP met significance for potential interaction with smoking on baseline FG. The identification of these loci provides evidence for genetic interactions with smoking exposure that may explain some of the heterogeneity in the association between smoking and T2D.

Abstract Background This study aims to assess the impact of healthy lifestyle on prostate cancer (PCa) risk in a diverse population. Methods Data for 281,923 men from the Million Veteran Program (MVP), a nationwide, health system–based cohort study, were analyzed. Self‐reported information at enrollment included smoking status, exercise, diet, family history of PCa, and race/ethnicity. Body mass index (BMI) was obtained from clinical records. Genetic risk was assessed via a validated polygenic score. Cox proportional hazards models were used to assess associations with PCa outcomes. Results After accounting for ancestry, family history, and genetic risk, smoking was associated with an increased risk of metastatic PCa (hazard ratio [HR], 1.83; 95% confidence interval [CI], 1.64–2.02; p < 10 −16 ) and fatal PCa (HR, 2.73; 95% CI, 2.36–3.25; p < 10 −16 ). Exercise was associated with a reduced risk of fatal PCa (HR, 0.86; 95% CI, 0.76–0.98; p = .03). Higher BMI was associated with a slightly reduced risk of fatal PCa, and diet score was not independently associated with any end point. Association with exercise was strongest among those who had nonmetastatic PCa at MVP enrollment. Absolute reductions in the risk of fatal PCa via lifestyle factors were greatest among men of African ancestry (1.7% for nonsmokers vs. 6.1% for smokers) or high genetic risk (1.4% for nonsmokers vs. 4.3% for smokers). Conclusions Healthy lifestyle is minimally related to the overall risk of developing PCa but is associated with a substantially reduced risk of dying from PCa. In multivariable analyses, both exercise and not smoking remain independently associated with reduced metastatic and fatal PCa.