Importance

 Wild-type (WT) gastrointestinal stromal tumors (GISTs), which lackKITandPDGFRAgene mutations, are the primary form of GIST in children and occasionally occur in adults. They respond poorly to standard targeted therapy. Better molecular and clinical characterization could improve management. 

Objective

 To evaluate the clinical and tumor genomic features of WT GIST. 

Design, Setting, and Participants

 Patients enrolled in an observational study at the National Institutes of Health starting in 2008 and were evaluated in a GIST clinic held once or twice yearly. Patients provided access to existing medical records and tumor specimens. Self-referred or physician-referred patients younger than 19 years with GIST or 19 years or older with known WT GIST (no mutations inKITorPDGFRA) were recruited; 116 patients with WT GIST were enrolled, and 95 had adequate tumor specimen available. Tumors were characterized by immunohistochemical analysis (IHC) for succinate dehydrogenase (SDH) subunit B, sequencing ofSDHgenes, and determination ofSDHCpromoter methylation. Testing of germlineSDHgenes was offered to consenting patients and families. 

Main Outcomes and Measures

 For classification, tumors were characterized bySDHA, B, C,or D(SDHX) mutations and other genetic and epigenetic alterations, including presence of mutations in germline. Clinical characteristics were categorized. 

Results

 Wild-type GIST specimens from 95 patients (median age, 23 [range, 7-78] years; 70% female) were classified into 3 molecular subtypes: SDH-competent (n = 11), defined by detection of SDHB by IHC; and 2 types of SDH-deficient GIST (n = 84). Of SDH-deficient tumors, 63 (67%) hadSDHmutations, and in 31 of 38 (82%), theSDHXmutation was also present in germline. Twenty-one (22%) SDH-deficient tumors had methylation of theSDHCpromoter leading to silencing of expression. Mutations in known cancer-associated pathways were identified in 9 of 11 SDH-competent tumors. Among patients withSDH-mutant tumors, 62% were female (39 of 63), median (range) age was 23 (7-58) years, and approximately 30% presented with metastases (liver [12 of 58], peritoneal [6 of 58], lymph node [15 of 23]).SDHC-epimutant tumors mostly affected young females (20 of 21; median [range] age, 15 [8-50] years), and approximately 40% presented with metastases (liver [7 of 19], peritoneal [1 of 19], lymph node [3 of 8]). SDH-deficient tumors occurred only in the stomach and had an indolent course. 

Conclusions and Relevance

 An observational study of WT GIST permitted the evaluation of a large number of patients with this rare disease. Three molecular subtypes with implications for prognosis and clinical management were identified.

Exosomes found in the circulation are a primary source of important cancer-related RNA and protein biomarkers that are expected to lead to early detection, liquid biopsy, and point-of-care diagnostic applications. Unfortunately, due to their small size (50–150 nm) and low density, exosomes are extremely difficult to isolate from plasma. Current isolation methods are time-consuming multistep procedures that are unlikely to translate into diagnostic applications. To address this issue, we demonstrate the ability of an alternating current electrokinetic (ACE) microarray chip device to rapidly isolate and recover glioblastoma exosomes from undiluted human plasma samples. The ACE device requires a small plasma sample (30–50 μL) and is able to concentrate the exosomes into high-field regions around the ACE microelectrodes within 15 min. A simple buffer wash removes bulk plasma materials, leaving the exosomes concentrated on the microelectrodes. The entire isolation process and on-chip fluorescence analysis is completed in less than 30 min which enables subsequent on-chip immunofluorescence detection of exosomal proteins, and provides viable mRNA for RT-PCR analysis. These results demonstrate the ability of the ACE device to streamline the process for isolation and recovery of exosomes, significantly reducing the number of processing steps and time required.

Patients with advanced soft tissue sarcoma (STS) have a median overall survival of less than 2 years. In a phase 2 study, an overall survival benefit in this population was observed with the addition of olaratumab to doxorubicin over doxorubicin alone.To determine the efficacy of doxorubicin plus olaratumab in patients with advanced/metastatic STS.ANNOUNCE was a confirmatory, phase 3, double-blind, randomized trial conducted at 110 sites in 25 countries from September 2015 to December 2018; the final date of follow-up was December 5, 2018. Eligible patients were anthracycline-naive adults with unresectable locally advanced or metastatic STS, an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 to 1, and cardiac ejection fraction of 50% or greater.Patients were randomized 1:1 to receive doxorubicin, 75 mg/m2 (day 1), combined with olaratumab (n = 258), 20 mg/kg in cycle 1 and 15 mg/kg in subsequent cycles, or placebo (n = 251) on days 1 and 8 for up to 8 21-day cycles, followed by olaratumab/placebo monotherapy.Dual primary end points were overall survival with doxorubicin plus olaratumab vs doxorubicin plus placebo in total STS and leiomyosarcoma (LMS) populations.Among the 509 patients randomized (mean age, 56.9 years; 58.2% women; 46.0% with LMS), all were included in the primary analysis and had a median length of follow-up of 31 months. No statistically significant difference in overall survival was observed between the doxorubicin plus olaratumab group vs the doxorubicin plus placebo group in either population (total STS: hazard ratio, 1.05 [95% CI, 0.84-1.30], P = .69, median overall survival, 20.4 months vs 19.7 months; LMS: hazard ratio, 0.95 [95% CI, 0.69-1.31], P = .76, median overall survival, 21.6 months vs 21.9 months). Adverse events of grade 3 or greater reported in 15% or more of total patients with STS were neutropenia (46.3% vs 49.0%), leukopenia (23.3% vs 23.7%), and febrile neutropenia (17.5% vs 16.5%).In this phase 3 clinical trial of patients with advanced STS, treatment with doxorubicin plus olaratumab vs doxorubicin plus placebo resulted in no significant difference in overall survival. The findings did not confirm the overall survival benefit observed in the phase 2 trial.ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02451943.

3094 Background: Selpercatinib, a first-in-class highly selective and potent RET kinase inhibitor, is approved in multiple countries for the treatment of lung and thyroid cancer with RET fusions and medullary thyroid cancer with RET mutations. We provide an efficacy and safety update with more patients (pts) and longer follow-up (data cut-off: 24Sep2021) in RET fusion+ solid tumors with histologies other than lung/thyroid. Methods: The phase 1/2 LIBRETTO-001 trial (NCT03157128) enrolled pts with locally advanced/metastatic RET fusion+ solid tumors. Following dose escalation, pts received the recommended dose of 160 mg orally twice daily. The efficacy analysis set consisted of pts enrolled ≥6 months (mo) prior to the cut-off date. If a pt achieved response, an additional ≥6 mo follow-up from the initial response was required. There was no additional follow-up required for non-responders. Response was assessed per RECIST 1.1. Primary endpoint was objective response rate (ORR) by independent review committee (IRC). Secondary endpoints included ORR by investigator (INV), duration of response (DoR), progression-free survival (PFS), time to response (TTR), and safety. Results: Forty-five pts with 14 unique RET fusion+ tumor types received ≥1 dose of selpercatinib: 12 pancreatic, 10 colon, 4 salivary, 3 unknown primary, 3 sarcoma, 2 each of breast, carcinoma of the skin, xanthogranuloma, and cholangiocarcinoma, and 1 each of lung carcinoid, rectal neuroendocrine, small intestine, ovarian, and pulmonary carcinosarcoma. Median age was 53 years (range 21-85). Forty-one pts received prior systemic therapy (median prior lines: 2, range 0-9); 31% received ≥3 lines. In 41 efficacy-evaluable pts, confirmed ORR by IRC was 44% (18/41, 95% CI: 29-60). Clinical benefit was observed in 63% (26/41) of pts: 2 complete responses (breast, small intestine), 16 partial responses, and stable disease ≥16 weeks in 8 pts by IRC. Responses were observed across a variety of fusion partners. Median TTR was 1.9 mo by IRC. Median DoR was 24.5 mo (95% CI: 9.2-NE) with 50% (9/18) of responses ongoing at a median follow-up of 14.9 mo by IRC. Median PFS by IRC was 13.2 mo (95% CI: 7.4-26.2), with 34.1% alive and progression-free at a median follow-up of 16.4 mo. No new safety signals were identified in this cohort compared to broader safety database. Three grade 5 AEs were observed (unrelated to treatment by INV), and 4 pts discontinued treatment due to AEs (1 deemed related to treatment by INV). Conclusions: Selpercatinib continued to demonstrate durable antitumor activity in pts with RET fusion+ cancers across multiple tumor types. No new safety signals were identified. These results emphasize the importance of comprehensive genomic profiling to identify actionable oncogenic drivers, including RET fusions. The LIBRETTO-001 study continues to enroll pts. Clinical trial information: NCT03157128.

10022 Background: Selpercatinib is a highly selective and potent CNS-penetrant oral RET inhibitor, approved for treatment of RET-driven thyroid cancer in adult and adolescent patients (pts), and lung or other solid tumors in adult pts. Here we present updated results from LIBRETTO-121, the first trial to assess the safety and efficacy of a selective RET inhibitor in pediatric and adolescent pts with RET-altered solid tumors. Methods: LIBRETTO-121 (NCT03899792) is a multicenter phase 1/2 trial in pts 0.5-21 yrs of age with advanced, RET-altered solid tumors. Enrollment began in June 2019 and is ongoing. To confirm the recommended phase 2 dose for selpercatinib, dosing started at 92 mg/m 2 BID, expecting to result in equivalent exposure to 160 mg BID in adults.The primary objectives were to evaluate safety and dose limiting toxicities (DLTs) in phase 1 and determine the ORR per RECIST 1.1 by independent review in the phase 2 population. Results: At the data cut-off (January 13, 2023), 27 pts aged 2-20 yrs were treated with selpercatinib. Tumor types included RET-mutant medullary thyroid cancer (MTC, n = 14), RET fusion-positive papillary thyroid cancer (PTC, n = 10), or other (n = 3). The most common RET alterations were a M918T mutation (71.4% [10/14] of MTC pts) or NCOA4-RET fusion (50% [5/10] of PTC pts). Pediatric and adolescent patients treated at 92 mg/m 2 (up to 160 mg BID) had a similar exposure as adults treated with 160 mg BID at steady state on cycle 1 day 8. Time on selpercatinib ranged from 0.4 to 40.8 mo and 22 pts remain on treatment. There were no treatment discontinuations due to DLTs or TEAEs; 2 pts (7.4%) experienced a dose reduction due to TEAEs (elevated ALT and reduced neutrophil count). The most common TEAEs observed (≥25% of pts) were diarrhea, headache, coronavirus infection, nausea, vomiting, elevated ALT, elevated AST and pyrexia. The most common TEAEs ≥ G3 included constipation, reduced neutrophil count, vomiting and weight gain, each occurring in 2 pts (7.4%). One pt (age 15 yrs) experienced a TEAE ≥ G3 of epiphysiolysis, a risk for selpercatinib in this population based on pre-clinical data. In pts with RECIST measurable disease at baseline, the ORR was 83.3% (10/12), while 1 pt had stable disease (SD) and 1 pt had progressive disease (PD). Among pts with measurable disease at baseline, PTC pts had an ORR of 100% (5/5), and MTC pts had an ORR of 83.3% (5/6), while 1 MTC pt had SD. No PTC or MTC pts had PD. Responses were durable, with a 24 mo DOR rate of 100% (95% CI: NE, NE). With a median follow up of 18 mo, the mPFS among all pts has not yet been reached, and the 24 mo rate of PFS was 92.4% (95% CI: 73.0% - 98.1%). Conclusions: Selpercatinib’s safety profile remains consistent with prior reports from adult trials. These results, including more robust efficacy and PK data, continue to support the use of selpercatinib in pediatric and adolescent pts with RET-altered solid tumors. Clinical trial information: NCT03899792 .