The benefit of an implantable cardioverter-defibrillator (ICD) in patients with symptomatic systolic heart failure caused by coronary artery disease has been well documented. However, the evidence for a benefit of prophylactic ICDs in patients with systolic heart failure that is not due to coronary artery disease has been based primarily on subgroup analyses. The management of heart failure has improved since the landmark ICD trials, and many patients now receive cardiac resynchronization therapy (CRT).In a randomized, controlled trial, 556 patients with symptomatic systolic heart failure (left ventricular ejection fraction, ≤35%) not caused by coronary artery disease were assigned to receive an ICD, and 560 patients were assigned to receive usual clinical care (control group). In both groups, 58% of the patients received CRT. The primary outcome of the trial was death from any cause. The secondary outcomes were sudden cardiac death and cardiovascular death.After a median follow-up period of 67.6 months, the primary outcome had occurred in 120 patients (21.6%) in the ICD group and in 131 patients (23.4%) in the control group (hazard ratio, 0.87; 95% confidence interval [CI], 0.68 to 1.12; P=0.28). Sudden cardiac death occurred in 24 patients (4.3%) in the ICD group and in 46 patients (8.2%) in the control group (hazard ratio, 0.50; 95% CI, 0.31 to 0.82; P=0.005). Device infection occurred in 27 patients (4.9%) in the ICD group and in 20 patients (3.6%) in the control group (P=0.29).In this trial, prophylactic ICD implantation in patients with symptomatic systolic heart failure not caused by coronary artery disease was not associated with a significantly lower long-term rate of death from any cause than was usual clinical care. (Funded by Medtronic and others; DANISH ClinicalTrials.gov number, NCT00542945 .).

Numerous genes are known to cause dilated cardiomyopathy (DCM). However, until now technological limitations have hindered elucidation of the contribution of all clinically relevant disease genes to DCM phenotypes in larger cohorts. We now utilized next-generation sequencing to overcome these limitations and screened all DCM disease genes in a large cohort. In this multi-centre, multi-national study, we have enrolled 639 patients with sporadic or familial DCM. To all samples, we applied a standardized protocol for ultra-high coverage next-generation sequencing of 84 genes, leading to 99.1% coverage of the target region with at least 50-fold and a mean read depth of 2415. In this well characterized cohort, we find the highest number of known cardiomyopathy mutations in plakophilin-2, myosin-binding protein C-3, and desmoplakin. When we include yet unknown but predicted disease variants, we find titin, plakophilin-2, myosin-binding protein-C 3, desmoplakin, ryanodine receptor 2, desmocollin-2, desmoglein-2, and SCN5A variants among the most commonly mutated genes. The overlap between DCM, hypertrophic cardiomyopathy (HCM), and channelopathy causing mutations is considerably high. Of note, we find that >38% of patients have compound or combined mutations and 12.8% have three or even more mutations. When comparing patients recruited in the eight participating European countries we find remarkably little differences in mutation frequencies and affected genes. This is to our knowledge, the first study that comprehensively investigated the genetics of DCM in a large-scale cohort and across a broad gene panel of the known DCM genes. Our results underline the high analytical quality and feasibility of Next-Generation Sequencing in clinical genetic diagnostics and provide a sound database of the genetic causes of DCM.

Myocardial utilization of 3-hydroxybutyrate (3-OHB) is increased in patients with heart failure and reduced ejection fraction (HFrEF). However, the cardiovascular effects of increased circulating plasma-3-OHB levels in these patients are unknown. Consequently, the authors' aim was to modulate circulating 3-OHB levels in HFrEF patients and evaluate: (1) changes in cardiac output (CO); (2) a potential dose-response relationship between 3-OHB levels and CO; (3) the impact on myocardial external energy efficiency (MEE) and oxygen consumption (MVO2); and (4) whether the cardiovascular response differed between HFrEF patients and age-matched volunteers.Study 1: 16 chronic HFrEF patients (left ventricular ejection fraction: 37±3%) were randomized in a crossover design to 3-hour of 3-OHB or placebo infusion. Patients were monitored invasively with a Swan-Ganz catheter and with echocardiography. Study 2: In a dose-response study, 8 HFrEF patients were examined at increasing 3-OHB infusion rates. Study 3 to 4: 10 HFrEF patients and 10 age-matched volunteers were randomized in a crossover design to 3-hour 3-OHB or placebo infusion. MEE and MVO2 were evaluated using 11C-acetate positron emission tomography.3-OHB infusion increased circulating levels of plasma 3-OHB from 0.4±0.3 to 3.3±0.4 mM ( P<0.001). CO rose by 2.0±0.2 L/min ( P<0.001) because of an increase in stroke volume of 20±2 mL ( P<0.001) and heart rate of 7±2 beats per minute (bpm) ( P<0.001). Left ventricular ejection fraction increased 8±1% ( P<0.001) numerically. There was a dose-response relationship with a significant CO increase of 0.3 L/min already at plasma-3-OHB levels of 0.7 mM ( P<0.001). 3-OHB increased MVO2 without altering MEE. The response to 3-OHB infusion in terms of MEE and CO did not differ between HFrEF patents and age-matched volunteers.3-OHB has beneficial hemodynamic effects in HFrEF patients without impairing MEE. These beneficial effects are detectable in the physiological concentration range of circulating 3-OHB levels. The hemodynamic effects of 3-OHB were observed in both HFrEF patients and age-matched volunteers. 3-OHB may potentially constitute a novel treatment principle in HFrEF patients.

The BAG3 (BLC2-associated athanogene 3) gene codes for an antiapoptotic protein located on the sarcomere Z-disc. Mutations in BAG3 are associated with dilated cardiomyopathy (DCM), but only a small number of cases have been reported to date, and the natural history of BAG3 cardiomyopathy is poorly understood. This study sought to describe the phenotype and prognosis of BAG3 mutations in a large multicenter DCM cohort. The study cohort comprised 129 individuals with a BAG3 mutation (62% males, 35.1 ± 15.0 years of age) followed at 18 European centers. Localization of BAG3 in cardiac tissue was analyzed in patients with truncating BAG3 mutations using immunohistochemistry. At first evaluation, 57.4% of patients had DCM. After a median follow-up of 38 months (interquartile range: 7 to 95 months), 68.4% of patients had DCM and 26.1% who were initially phenotype-negative developed DCM. Disease penetrance in individuals >40 years of age was 80% at last evaluation, and there was a trend towards an earlier onset of DCM in men (age 34.6 ± 13.2 years vs. 40.7 ± 12.2 years; p = 0.053). The incidence of adverse cardiac events (death, left ventricular assist device, heart transplantation, and sustained ventricular arrhythmia) was 5.1% per year among individuals with DCM. Male sex, decreased left ventricular ejection fraction. and increased left ventricular end-diastolic diameter were associated with adverse cardiac events. Myocardial tissue from patients with a BAG3 mutation showed myofibril disarray and a relocation of BAG3 protein in the sarcomeric Z-disc. DCM caused by mutations in BAG3 is characterized by high penetrance in carriers >40 years of age and a high risk of progressive heart failure. Male sex, decreased left ventricular ejection fraction, and enlarged left ventricular end-diastolic diameter are associated with adverse outcomes in patients with BAG3 mutations.

Cardiac allograft vasculopathy is characterized by increased coronary intimal thickness and is a leading cause of death in heart transplant (HTx) recipients despite the routine use of statins. The experience with inhibitors of proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 in HTx recipients is limited. Our hypothesis was that lowering cholesterol with the proprotein convertase subtilisin–kexin type 9inhibitor evolocumab would reduce coronary intimal thickness in these patients without compromising safety. This double blind, randomized trial was conducted to test whether evolocumab reduces the burden of cardiac allograft vasculopathy. Patients who had received a cardiac allograft at one of the Nordic transplant centers within the prior 4 to 8 weeks were randomized to monthly subcutaneous injections of evolocumab 420 mg or matching placebo. The primary endpoint was the baseline-adjusted maximal intimal thickness as measured by intracoronary ultrasound after 12 months' treatment. The trial enrolled 128 patients between June 2019 and May 2022. Matched pairs of coronary ultrasound images were available for 56 patients assigned to evolocumab and 54 patients assigned to placebo. At 12 months, the adjusted mean difference in the maximal intimal thickness between the 2 arms was 0.017 mm (95% CI: −0.006 to 0.040; P = 0.14). The mean reduction in low-density lipoprotein cholesterol with evolocumab compared with placebo was 1.11 mmol/L (95% CI: 0.86-1.37 mmol/L). The use of evolocumab was not associated with an increase in adverse events. Twelve months of treatment with evolocumab substantially reduced low-density lipoprotein cholesterol but did not reduce maximal coronary intimal thickness in HTx recipients. (Cholesterol Lowering With EVOLocumab to Prevent Cardiac Allograft Vasculopathy in De-novo Heart Transplant Recipients [EVOLVD]; NCT03734211)

SummaryBackgroundPercutaneous active mechanical circulatory support (MCS) devices are being increasingly used in the treatment of acute myocardial infarction-related cardiogenic shock (AMICS) despite conflicting evidence regarding their effect on mortality. We aimed to ascertain the effect of early routine active percutaneous MCS versus control treatment on 6-month all-cause mortality in patients with AMICS.MethodsIn this individual patient data meta-analysis, randomised controlled trials of potential interest were identified, without language restriction, by querying the electronic databases MEDLINE via PubMed, Cochrane Central Register of Controlled Trials, and Embase, as well as ClinicalTrials.gov, up to Jan 26, 2024. All randomised trials with 6-month mortality data comparing early routine active MCS (directly in the catheterisation laboratory after randomisation) versus control in patients with AMICS were included. The primary outcome was 6-month all-cause mortality in patients with AMICS treated with early routine active percutaneous MCS versus control, with a focus on device type (loading, such as venoarterial extracorporeal membrane oxygenation [VA-ECMO] vs unloading) and patient selection. Hazard ratios (HRs) of the primary outcome measure were calculated using Cox regression models. This study is registered with PROSPERO, CRD42024504295.FindingsNine reports of randomised controlled trials (n=1114 patients) were evaluated in detail. Overall, four randomised controlled trials (n=611 patients) compared VA-ECMO with a control treatment and five randomised controlled trials (n=503 patients) compared left ventricular unloading devices with a control treatment. Two randomised controlled trials also included patients who did not have AMICS, who were excluded (55 patients [44 who were treated with VA-ECMO and 11 who were treated with a left ventricular unloading device]). The median patient age was 65 years (IQR 57–73); 845 (79·9%) of 1058 patients with data were male and 213 (20·1%) were female. No significant benefit of early unselected MCS use on 6-month mortality was noted (HR 0·87 [95% CI 0·74–1·03]; p=0·10). No significant differences were observed for left ventricular unloading devices versus control (0·80 [0·62–1·02]; p=0·075), and loading devices also had no effect on mortality (0·93 [0·75–1·17]; p=0·55). Patients with ST-elevation cardiogenic shock without risk of hypoxic brain injury had a reduction in mortality with MCS use (0·77 [0·61–0·97]; p=0·024). Major bleeding (odds ratio 2·64 [95% CI 1·91–3·65]) and vascular complications (4·43 [2·37–8·26]) were more frequent with MCS use than with control.InterpretationThe use of active MCS devices in patients with AMICS did not reduce 6-month mortality (regardless of the device used) and increased major bleeding and vascular complications. However, patients with ST-elevation cardiogenic shock without risk of hypoxic brain injury had a reduction in mortality after MCS use. Therefore, the use of MCS should be restricted to certain patients only.FundingThe Heart Center Leipzig at Leipzig University and the Foundation Institut für Herzinfarktforschung.

Background. Strategies to minimize ischemic damage during heart transplantation (HTX) by donation after circulatory death (DCD) are warranted because the inevitable ischemic injury linked to DCD HTX deteriorates mitochondrial respiratory capacity and ultimately graft quality. This study aimed to examine the myocardial mitochondrial function during DCD HTX with hypothermic oxygenated machine perfusion (HOPE) and compare the effect of normothermic regional perfusion (NRP) with that of direct procurement and perfusion (DPP). Methods. A porcine DCD HTX model was used with hearts subjected to either DPP (n = 6) or NRP (n = 7) followed by HOPE and orthotopic HTX. Mitochondrial respiratory function was analyzed by high-resolution respirometry in left ventricle biopsies at baseline, after 180 min of HOPE, and after 60 min of reperfusion post-HTX. Results. Mitochondrial oxidative phosphorylation ( P = 0.0008), respiratory control ratio ( P = 0.04), and coupling efficiency ( P = 0.04) declined during DCD HTX. Fatty acid oxidation was preserved after 3 h of HOPE with a modest, statistically nonsignificant decline after reperfusion ( P = 0.2). Oxidative phosphorylation was inversely correlated with troponin-T levels ( r = –0.70, P = 0.0004). No statistically significant difference in mitochondrial respiratory capacity was observed between participants exposed to NRP and DPP. Conclusions. Mitochondrial respiratory capacity declined gradually throughout the course of DCD HTX and correlated with the degree of myocardial damage. Following HOPE, the extent of mitochondrial deterioration was comparable between NRP and DPP.

Labor market participation is an important rehabilitation goal for working-age patients living with heart failure (HF). Cardiac resynchronization therapy (CRT) reduces mortality and HF hospitalizations and improves quality of life, but no studies have investigated labor market participation following CRT. We therefore aimed to describe labor market participation in patients with HF before and after CRT implantation.

Pharmacological therapy remains a cornerstone in heart failure (HF) treatment despite implantation of a cardiac resynchronization therapy (CRT) device. The aim of this study was to investigate the association between 1) drug discontinuation, and 2) long-term adherence to HF pharmacotherapy after CRT implantation and socioeconomic position and multimorbidity.