Multiple laboratory tests are used in the diagnosis and management of patients with diabetes mellitus. The quality of the scientific evidence supporting the use of these assays varies substantially.An expert committee drafted evidence-based recommendations for the use of laboratory analysis in patients with diabetes. An external panel of experts reviewed a draft of the guidelines, which were modified in response to the reviewers' suggestions. A revised draft was posted on the Internet and was presented at the AACC Annual Meeting in July, 2000. The recommendations were modified again in response to oral and written comments. The guidelines were reviewed by the Professional Practice Committee of the American Diabetes Association.Measurement of plasma glucose remains the sole diagnostic criterion for diabetes. Monitoring of glycemic control is performed by the patients, who measure their own plasma or blood glucose with meters, and by laboratory analysis of glycated hemoglobin. The potential roles of noninvasive glucose monitoring, genetic testing, autoantibodies, microalbumin, proinsulin, C-peptide, and other analytes are addressed.The guidelines provide specific recommendations based on published data or derived from expert consensus. Several analytes are of minimal clinical value at the present time, and measurement of them is not recommended.

More than 25% of the U.S. population aged ≥65 years has diabetes (1), and the aging of the overall population is a significant driver of the diabetes epidemic. Although the burden of diabetes is often described in terms of its impact on working-age adults, diabetes in older adults is linked to higher mortality, reduced functional status, and increased risk of institutionalization (2). Older adults with diabetes are at substantial risk for both acute and chronic microvascular and cardiovascular complications of the disease. Despite having the highest prevalence of diabetes of any age-group, older persons and/or those with multiple comorbidities have often been excluded from randomized controlled trials of treatments—and treatment targets—for diabetes and its associated conditions. Heterogeneity of health status of older adults (even within an age range) and the dearth of evidence from clinical trials present challenges to determining standard intervention strategies that fit all older adults. To address these issues, the American Diabetes Association (ADA) convened a Consensus Development Conference on Diabetes and Older Adults (defined as those aged ≥65 years) in February 2012. Following a series of scientific presentations by experts in the field, the writing group independently developed this consensus report to address the following questions: 1. What is the epidemiology and pathogenesis of diabetes in older adults? 2. What is the evidence for preventing and treating diabetes and its common comorbidities in older adults? 3. What current guidelines exist for treating diabetes in older adults? 4. What issues need to be considered in individualizing treatment recommendations for older adults? 5. What are consensus recommendations for treating older adults with or at risk for diabetes? 6. How can gaps in the evidence best be filled? According to the most recent surveillance data, the prevalence of diabetes among U.S. adults aged ≥65 years varies from 22 to 33%, depending on the diagnostic criteria …

The mission of the American Diabetes Association is “to prevent and cure diabetes and to improve the lives of all people affected by diabetes.” Increasingly, scientific and medical articles (1) and commentaries (2) about diabetes interventions use the terms “remission” and “cure” as possible outcomes. Several approved or experimental treatments for type 1 and type 2 diabetes (e.g., pancreas or islet transplants, immunomodulation, bariatric/metabolic surgery) are of curative intent or have been portrayed in the media as a possible cure. However, defining remission or cure of diabetes is not as straightforward as it may seem. Unlike “dichotomous” diseases such as many malignancies, diabetes is defined by hyperglycemia, which exists on a continuum and may be impacted over a short time frame by everyday treatment or events (medications, diet, activity, intercurrent illness). The distinction between successful treatment and cure is blurred in the case of diabetes. Presumably improved or normalized glycemia must be part of the definition of remission or cure. Glycemic measures below diagnostic cut points for diabetes can occur with ongoing medications (e.g., antihyperglycemic drugs, immunosuppressive medications after a transplant), major efforts at lifestyle change, a history of bariatric/metabolic surgery, or ongoing procedures (such as repeated replacements of endoluminal devices). Do we use the terms remission or cure for all patients with normal glycemic measures, regardless of how this is achieved? A consensus group comprised of experts in pediatric and adult endocrinology, diabetes education, transplantation, metabolism, bariatric/metabolic surgery, and (for another perspective) hematology-oncology met in June 2009 to discuss these issues. The group considered a wide variety of questions, including whether it is ever accurate to say that a chronic illness is cured; what the definitions of management, remission, or cure might be; whether goals of managing comorbid conditions revert to those of patients without diabetes if someone is …

Diabetes is defined by its association with hyperglycemia-specific microvascular complications; however, it also imparts a two- to fourfold risk of cardiovascular disease (CVD). Although microvascular complications can lead to significant morbidity and premature mortality, by far the greatest cause of death in people with diabetes is CVD. Results from randomized controlled trials have demonstrated conclusively that the risk of microvascular complications can be reduced by intensive glycemic control in patients with type 1 (1,2) and type 2 diabetes (3–5). In the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), there was an ∼60% reduction in development or progression of diabetic retinopathy, nephropathy, and neuropathy between the intensively treated group (goal A1C <6.05%, mean achieved A1C ∼7%) and the standard group (A1C ∼9%) over an average of 6.5 years. The relationship between glucose control (as reflected by the mean on-study A1C value) and risk of complications was log-linear and extended down to the normal A1C range (<6%) with no threshold noted. In the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), participants newly diagnosed with type 2 diabetes were followed for 10 years, and intensive control (median A1C 7.0%) was found to reduce the overall microvascular complication rate by 25% compared with conventional treatment (median A1C 7.9%). Here, too, secondary analyses showed a continuous relationship between the risk of microvascular complications and glycemia extending into the normal range of A1C, with no glycemic threshold. On the basis of these two large controlled trials, along with smaller studies and numerous epidemiologic reports, the consistent findings related to microvascular risk reduction with intensive glycemic control have led the American Diabetes Association (ADA) to recommend an A1C goal of <7% for most adults with diabetes (6), recognizing that more or less stringent goals may be appropriate for certain patients. Whereas many epidemiologic studies and meta-analyses …

It is now 10 years since the last technical review on preventative foot care was published (1), which was followed by an American Diabetes Association (ADA) position statement on preventive foot care in diabetes (2). Many studies have been published proposing a range of tests that might usefully identify patients at risk of foot ulceration, creating confusion among practitioners as to which screening tests should be adopted in clinical practice. A task force was therefore assembled by the ADA to address and concisely summarize recent literature in this area and then recommend what should be included in the comprehensive foot exam for adult patients with diabetes. The committee was cochaired by the immediate past and current chairs of the ADA Foot Care Interest Group (A.J.M.B. and D.G.A.), with other panel members representing primary care, orthopedic and vascular surgery, physical therapy, podiatric medicine and surgery, and the American Association of Clinical Endocrinologists. The lifetime risk of a person with diabetes developing a foot ulcer may be as high as 25%, whereas the annual incidence of foot ulcers is ∼2% (3–7). Up to 50% of older patients with type 2 diabetes have one or more risk factors for foot ulceration (3,6). A number of component causes, most importantly peripheral neuropathy, interact to complete the causal pathway to foot ulceration (1,3–5). A list of the principal contributory factors that might result in foot ulcer development is provided in Table 1. View this table: Table 1— Risk factors for foot ulcers The most common triad of causes that interact and ultimately result in ulceration has been identified as neuropathy, deformity, and trauma (5). As identification of those patients at risk of foot problems is the first step in preventing such complications, this report will focus on key components of the …

Type 1 diabetes is characterized by an immune-mediated depletion of b-cells that results in lifelong dependence on exogenous insulin.While both type 1 and type 2 diabetes result in hyperglycemia, the pathophysiology and etiology of the diseases are distinct and require us to consider each type of diabetes independently.As such, this position statement summarizes available data specific to the comprehensive care of individuals with type 1 diabetes.The goal is to enhance our ability to recognize and manage type 1 diabetes, to prevent its associated complications, and to eventually cure and prevent this disease.

American Association of Clinical Endocrinologists

Journal of the American Geriatrics SocietyVolume 60, Issue 12 p. 2342-2356 Special ArticleFree Access Diabetes in Older Adults: A Consensus Report M. Sue Kirkman MD, M. Sue Kirkman MD Medical Affairs and Community Information, American Diabetes Association, Alexandria, VirginiaSearch for more papers by this authorVanessa Jones Briscoe PhD, NP, CDE, Vanessa Jones Briscoe PhD, NP, CDE Department of Medicine, Vanderbilt University, Nashville, TennesseeSearch for more papers by this authorNathaniel Clark MD, MS, RD, Nathaniel Clark MD, MS, RD Diabetes Center of Cape Cod, Emerald Physicians, Hyannis, MassachusettsSearch for more papers by this authorHermes Florez MD, MPH, PhD, Hermes Florez MD, MPH, PhD Miami Veterans Affairs Healthcare System, Geriatric Research, Education and Clinical Center, University of Miami, Miami, FloridaSearch for more papers by this authorLinda B. Haas PHC, RN, CDE, Linda B. Haas PHC, RN, CDE Veterans Affairs Puget Sound Health Care System, Seattle, WashingtonSearch for more papers by this authorJeffrey B. Halter MD, Corresponding Author Jeffrey B. Halter MD Division of Geriatric Medicine, University of Michigan, Ann Arbor, MichiganAddress correspondence to: Jeffrey B. Halter, Division of Geriatric Medicine, University of Michigan, Ann Arbor, MI. E-mail: jhalter@med.umich.edu.Search for more papers by this authorElbert S. Huang MD, MPH, Elbert S. Huang MD, MPH Section of General Internal Medicine, The University of Chicago, Chicago, IllinoisSearch for more papers by this authorMary T. Korytkowski MD, Mary T. Korytkowski MD Division of Endocrinology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PennsylvaniaSearch for more papers by this authorMedha N. Munshi MD, Medha N. Munshi MD Beth Israel Deaconess Medical Center and the Joslin Diabetes Center, Harvard Medical School, Boston, MassachusettsSearch for more papers by this authorPeggy Soule Odegard BS, PharmD, CDE, Peggy Soule Odegard BS, PharmD, CDE Department of Pharmacy, University of Washington, Seattle, WashingtonSearch for more papers by this authorRichard E. Pratley MD, Richard E. Pratley MD Florida Hospital Diabetes Institute, Orlando, FloridaSearch for more papers by this authorCarrie S. Swift MS, RD, BC-ADM, CDE, Carrie S. Swift MS, RD, BC-ADM, CDE Kadlec Medical Center, Richland, WashingtonSearch for more papers by this author M. Sue Kirkman MD, M. Sue Kirkman MD Medical Affairs and Community Information, American Diabetes Association, Alexandria, VirginiaSearch for more papers by this authorVanessa Jones Briscoe PhD, NP, CDE, Vanessa Jones Briscoe PhD, NP, CDE Department of Medicine, Vanderbilt University, Nashville, TennesseeSearch for more papers by this authorNathaniel Clark MD, MS, RD, Nathaniel Clark MD, MS, RD Diabetes Center of Cape Cod, Emerald Physicians, Hyannis, MassachusettsSearch for more papers by this authorHermes Florez MD, MPH, PhD, Hermes Florez MD, MPH, PhD Miami Veterans Affairs Healthcare System, Geriatric Research, Education and Clinical Center, University of Miami, Miami, FloridaSearch for more papers by this authorLinda B. Haas PHC, RN, CDE, Linda B. Haas PHC, RN, CDE Veterans Affairs Puget Sound Health Care System, Seattle, WashingtonSearch for more papers by this author … See all authors First published: 25 October 2012 https://doi.org/10.1111/jgs.12035Citations: 338 The clinical recommendations and recommendations for a research agenda in this article are solely the opinion of the authors and do not represent the official position of the American Diabetes Association. This article has been copublished in the Journal of the American Geriatrics Society. © 2012 by the American Diabetes Association and the American Geriatrics Society. AboutReferencesRelatedInformationPDFSections What is the epidemiology and pathogenesis of diabetes in older adults? What is the evidence for preventing and treating diabetes and its common comorbidities in older adults? What current guidelines exist for treating diabetes in older adults? What issues need to be considered in individualizing treatment recommendations for older adults? What are consensus recommendations for clinicians treating older adults with or at risk for diabetes? How can gaps in the evidence best be filled? AcknowledgmentsReferencesCiting LiteraturePDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessClose modalShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinkedInRedditWechat More than 25% of the U.S. population aged ≥ 65 years has diabetes mellitus (hereafter referred to as diabetes),1 and the aging of the overall population is a significant driver of the diabetes epidemic. Although the burden of diabetes is often described in terms of its impact on working-age adults, diabetes in older adults is linked to higher mortality, reduced functional status, and increased risk of institutionalization.2 Older adults with diabetes are at substantial risk for both acute and chronic microvascular and cardiovascular complications of the disease. Despite having the highest prevalence of diabetes of any age-group, older persons and/or those with multiple comorbidities have often been excluded from randomized controlled trials of treatments—and treatment targets—for diabetes and its associated conditions. Heterogeneity of health status of older adults (even within an age range) and the dearth of evidence from clinical trials present challenges to determining standard intervention strategies that fit all older adults. To address these issues, the American Diabetes Association (ADA) convened a Consensus Development Conference on Diabetes and Older Adults (defined as those aged ≥ 65 years) in February 2012. Following a series of scientific presentations by experts in the field, the writing group independently developed this consensus report to address the following questions: What is the epidemiology and pathogenesis of diabetes in older adults? What is the evidence for preventing and treating diabetes and its common comorbidities in older adults? What current guidelines exist for treating diabetes in older adults? What issues need to be considered in individualizing treatment recommendations for older adults? What are consensus recommendations for treating older adults with or at risk for diabetes? How can gaps in the evidence best be filled? What is the epidemiology and pathogenesis of diabetes in older adults? According to the most recent surveillance data, the prevalence of diabetes among U.S. adults aged ≥ 65 years varies from 22 to 33%, depending on the diagnostic criteria used. Postprandial hyperglycemia is a prominent characteristic of type 2 diabetes in older adults,3, 4 contributing to observed differences in prevalence depending on which diagnostic test is used.5 Using the hemoglobin A1C (A1C) or fasting plasma glucose (FPG) diagnostic criteria, as is currently done for national surveillance, one-third of older adults with diabetes are undiagnosed.1 The epidemic of type 2 diabetes is clearly linked to increasing rates of overweight and obesity in the U.S. population, but projections by the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) suggest that even if diabetes incidence rates level off, the prevalence of diabetes will double in the next 20 years, in part due to the aging of the population.5 Other projections suggest that the number of cases of diagnosed diabetes in those aged ≥ 65 years will increase by 4.5-fold (compared to 3-fold in the total population) between 2005 and 2050.6 The incidence of diabetes increases with age until about age 65 years, after which both incidence and prevalence seem to level off (www.cdc.gov/diabetes/statistics). As a result, older adults with diabetes may either have incident disease (diagnosed at and after age 65 years) or long-standing diabetes with onset in middle age or earlier. Demographic and clinical characteristics of these two groups differ in a number of ways, adding to the complexity of making generalized treatment recommendations for older patients with diabetes. Older-age–onset diabetes is more common in non-Hispanic whites and is characterized by lower mean A1C and lower likelihood of insulin use than is middle-age–onset diabetes. Although a history of retinopathy is significantly more common in older adults with middle-age–onset diabetes than those with older-age onset, there is, interestingly, no difference in prevalence of cardiovascular disease (CVD) or peripheral neuropathy by age of onset.7 Older adults with diabetes have the highest rates of major lower-extremity amputation,8 myocardial infarction (MI), visual impairment, and end-stage renal disease of any age-group. Those aged ≥ 75 years have higher rates than those aged 65–74 years for most complications. Deaths from hyperglycemic crises also are significantly higher in older adults (although rates have declined markedly in the past 2 decades). Those aged ≥ 75 years also have double the rate of emergency department visits for hypoglycemia than the general population with diabetes.9 Although increasing numbers of individuals with type 1 diabetes are living into old age,10 this discussion of pathophysiology concerns type 2 diabetes—overwhelmingly the most common incident and prevalent type in older age-groups. Older adults are at high risk for the development of type 2 diabetes due to the combined effects of increasing insulin resistance and impaired pancreatic islet function with aging. Age-related insulin resistance appears to be primarily associated with adiposity, sarcopenia, and physical inactivity,11 which may partially explain the disproportionate success of the intensive lifestyle intervention in older participants in the Diabetes Prevention Program (DPP).12 However, age-related declines of pancreatic islet function4, 13 and islet proliferative capacity14, 15 have previously been described. What is the evidence for preventing and treating diabetes and its common comorbidities in older adults? Screening for Diabetes and Prediabetes Older adults are at high risk for both diabetes and prediabetes, with surveillance data suggesting that half of older adults have the latter.1 The ADA recommends that overweight adults with risk factors—and all adults aged ≥ 45 years—be screened in the clinical setting every 1–3 years using either an FPG test, A1C, or oral glucose tolerance test. The recommendations are based on substantial indirect evidence for the benefits of early treatment of type 2 diabetes, the fact that type 2 diabetes is typically present for years before clinical diagnosis, and the evidence that signs of complications are prevalent in “newly diagnosed” patients.16 The benefits of identification of prediabetes and asymptomatic type 2 diabetes in older adults depend on whether primary or secondary preventive interventions would likely be effective and on the anticipated timeframe of the benefit of interventions versus the patient's life expectancy. Most would agree that a functional and generally healthy 66-year-old individual should be offered diabetes screening since interventions to prevent type 2 diabetes or the complications of type 2 diabetes would likely be beneficial given the presumption of decades of remaining life. Most would also agree that finding prediabetes or early type 2 diabetes in a 95-year-old individual with advanced dementia would be unlikely to provide benefit. Prevention or Delay of Type 2 Diabetes Numerous clinical trials have shown that in high-risk subjects (particularly those with impaired glucose tolerance), type 2 diabetes can be prevented or delayed by lifestyle interventions or by various classes of medications. These trials primarily enrolled middle-aged participants. In the DPP, which is the largest trial to date, ~ 20% of participants were aged ≥ 60 years at enrollment. These participants seemed to have more efficacy from the lifestyle intervention than younger participants, but did not appear to benefit from metformin.12, 17 Follow-up of the DPP cohort for 10 years after randomization showed ongoing greater impact of the original lifestyle intervention in older participants (49% risk reduction in those aged ≥ 60 years at randomization vs 34% for the total cohort)18 and additional benefits of the lifestyle intervention that might impact older adults, such as reduction in urinary incontinence,19 improvement in several quality-of-life domains,20 and improvements in cardiovascular risk factors.21 Although these results suggest that diabetes prevention through lifestyle intervention be pursued in relatively healthy older adults, the DPP did not enroll significant numbers aged > 70 years or those with functional or cognitive impairments. Preventive strategies that can be efficiently implemented in clinical settings and in the community have been developed and evaluated,22 but as yet there has been little focus on older adults in these translational studies. Interventions to Treat Diabetes Glycemic Control A limited number of randomized clinical trials in type 2 diabetes form the basis of our current understanding of the effects of glucose lowering on microvascular complications, cardiovascular complications, and mortality. While these trials have provided invaluable data and insights, they were not designed to evaluate the health effects of glucose control in patients aged ≥ 75 years or in older adults with poor health status. There are essentially no directly applicable clinical trial data on glucose control for large segments of the older diabetic patient population. The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), which provided valuable evidence of the benefits of glycemic control on microvascular complications, enrolled middle-aged patients with newly diagnosed type 2 diabetes, excluding those aged ≥ 65 years at the time of enrollment.23, 24 Microvascular benefits persisted during the post-trial follow-up period, and statistically significant reductions in both mortality and MIs emerged, referred to as the “legacy effect” of early glycemic control.25 After the publication of the main UKPDS results, three major randomized controlled trials (the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes [ACCORD] trial, the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation [ADVANCE] trial, and the Veterans Affairs Diabetes Trial [VADT]) were designed to specifically examine the role of glycemic control in preventing CVD events in middle-aged and older patients with type 2 diabetes. The trials enrolled patients at significantly higher cardiovascular risk than did the UKPDS, with each having a substantial proportion of participants with a prior cardiovascular event, mean age at enrollment in the 60s, and established diabetes (8–11 years). Each of these trials aimed, in the intensive glycemic control arm, to reduce glucose levels to near-normal levels (A1C <6.0 or <6.5%). The glucose control portion of the ACCORD trial was terminated after approximately 3 years because of excessive deaths in the intensive glucose control arm.26 The primary combined outcome of MI, stroke, and cardiovascular death was not significantly reduced. Prespecified subgroup analyses suggested that the disproportionate cardiovascular mortality risk in the intensive glycemic control group was in participants under the age of 65 years as opposed to older participants. However, hypoglycemia and other adverse effects of treatment were more common in older participants.27 The ADVANCE trial did not demonstrate excessive deaths attributable to intensive glucose control during a median follow-up of 5 years. While there were no statistically significant cardiovascular benefits, there was a significant reduction in the incidence of nephropathy. In prespecified subgroup analysis of age < or ≥65 years, there was no difference between age-groups for the primary outcome.28 Over 5 years of follow-up, the VADT found no statistically significant effect of intensive glucose control on major cardiovascular events or death, but it did find significant reductions in onset and progression of albuminuria.29 The trial did not have prespecified subgroup analyses by age. Post hoc analyses suggested that mortality in the intensive versus standard glycemic control arm was related to duration of diabetes at the time of study enrollment. Those with diabetes duration less than 15 years had a mortality benefit in the intensive arm, while those with duration of 20 years or more had higher mortality in the intensive arm.30 These three trials add to the uncertainty regarding the benefits and risks of more intensive treatment of hyperglycemia in older adults. An ADA position statement surmised that the combination of the UKPDS follow-up study and subset analyses of the later trials “… suggest the hypothesis that patients with shorter duration of type 2 diabetes and without established atherosclerosis might reap cardiovascular benefit from intensive glycemic control, [while] … potential risks of intensive glycemic control may outweigh its benefits in other patients, such as those with a very long duration of diabetes, known history of severe hypoglycemia, advanced atherosclerosis, and advanced age/frailty.”31 Recently, a Japanese trial reported results of a multifactorial intervention versus standard care in about 1,000 patients aged ≥65 years (mean age 72 years). After 6 years, no differences in mortality or cardiovascular events were found, but the intervention's effect on glycemia was minimal and the number of events was low.32 Since randomized controlled trials have not included many older patients typical of those in general practice, it is instructive to observe the relationship between glycemic control and complications in general populations of older diabetic patients. A study from the U.K. General Practice Research Database showed that for type 2 diabetic patients aged ≥ 50 years (mean age 64 years) whose treatment was intensified from oral monotherapy to addition of other oral agents or insulin, there was a U-shaped association between A1C and mortality, with the lowest hazard ratio for death at an A1C of about 7.5%. Low and high mean A1C values were associated with increased all-cause mortality and cardiac events.33 A retrospective cohort study of 71,092 patients with type 2 diabetes aged ≥ 60 years evaluated the relationships between baseline A1C and subsequent outcomes (acute nonfatal metabolic, microvascular, and cardiovascular events and mortality). As in the prior study, mortality had a U-shaped relationship with A1C. Compared to risk with A1C <6.0%, mortality risk was lower for A1C between 6.0 and 9.0% and higher at A1C ≥11.0%. Risk of any end point (complication or death) became significantly higher at A1C ≥8.0%. Patterns were generally consistent across age-groups (60–69, 70–79, and ≥ 80 years).34 Diabetes is associated with increased risk of multiple coexisting medical conditions in older adults ranging from CVD to cancer and potentially impacting treatment decisions, such as whether stringent glycemic control would be of net benefit.35, 36 A 5-year longitudinal, observational study of Italian patients with type 2 diabetes categorized patients into subgroups of high (mean age 64.3 years [SD 9.5]) and low-to-moderate comorbidity (mean age 61.7 years [SD 10.5]) using a validated patient-reported measure of comorbidity. Having an A1C of ≤ 6.5 or <7% at baseline was associated with lower 5-year incidence of cardiovascular events in the low-to-moderate comorbidity subgroup, but not in the high comorbidity subgroup, suggesting that patients with high levels of comorbidity may not receive cardiovascular benefit from intensive blood glucose control.37 Lipid Lowering There are no large trials of lipid-lowering interventions specifically in older adults with diabetes. Benefits have been extrapolated from trials of older adults that include but are not limited to those with diabetes and trials of people with diabetes including but not limited to older adults. A statin study in older adults (participants aged 70–82 years) found a 15% reduction in coronary artery disease events with pravastatin.38, 39 A meta-analysis of 18,686 people with diabetes in 14 trials of statin therapy for primary prevention showed similar 20% relative reductions in major adverse vascular outcomes in those under compared with those aged ≥65 years.40 Statin trials for secondary prevention of CVD in adults with diabetes have also demonstrated comparable relative reductions in recurrent cardiovascular events and mortality by age-group.41 Since older patients are at higher risk, absolute risk reductions with statin therapy would be greater in older patients. Cardiovascular prevention with statins, especially secondary benefit, emerges fairly quickly (within 1–2 years), suggesting that statins may be indicated in nearly all older adults with diabetes except those with very limited life expectancy. The evidence for reduction in major cardiovascular end points with drugs other than statins is limited in any age-group. The ACCORD lipid trial found no benefit of adding fenofibrate to statin therapy,42 and post hoc analyses suggested that the negative results applied to both those under and those aged ≥65 years (M. Miller, personal communication). Subgroup analyses of the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study, which suggested some benefit of fenofibrate in people with type 2 diabetes, suggested no benefit in those aged ≥65 years of age.43 Blood Pressure Control Multiple trials have investigated the role of treatment of hypertension to reduce the risk of cardiovascular events.16 Benefit for older adults with diabetes has been inferred from the trials of older adults including but not limited to those with diabetes and from the trials of middle- and older-aged adults with diabetes.41 There is consistent evidence that lowering blood pressure from very high levels (e.g., systolic blood pressure [SBP] 170 mmHg) to moderate targets (e.g., SBP 150 mmHg) reduces cardiovascular risk in older adults with diabetes. Selected trials have shown benefit with targets progressively lower, down to SBP < 140 mmHg and diastolic blood pressure (DBP) <80 mmHg.44 The ACCORD-BP trial showed no benefit on the primary outcome (major adverse cardiovascular events) of SBP targets <120 mmHg compared with <140 mmHg, but found a significant reduction in stroke, a secondary outcome.45 Subgroup analyses of those aged < versus ≥65 years suggested that the stroke benefit may have been limited to the older cohort (M. Miller, personal communication). Observational analyses of other trial cohorts suggest no benefit to SBP targets more aggressive than <140 mmHg and that low DBP may be a risk factor for mortality in older adults. A post hoc analysis of the cohort of participants with diabetes in the International Verapamil SR-Trandolapril Study (INVEST), whose mean age was ~65 years, showed that achieved SBP under 130 mmHg was not associated with improved cardiovascular outcomes compared with SBP under 140 mmHg.46 This report validated SBP control under 140 mmHg, as death and cardiovascular events were more likely in subjects whose SBP was over 140 mmHg. A post hoc analysis of the VADT (in which the goal blood pressure was <130/80 mmHg) similarly showed that those whose SBP was ≥140 mmHg had increased mortality, while those at <105 mmHg, 105–129 mmHg, and 130–139 mmHg had equally low mortality rates. For DBP, achieved values <70 mmHg were associated with higher mortality, while those of 70–79 mmHg or >80 mmHg were equally low.47 Aspirin In populations without diabetes, the greatest absolute benefit of aspirin therapy (75–162 mg) is for individuals with a 10-year risk of coronary heart disease of 10% or greater.48 The increased cardiovascular risk posed by diabetes and aging and the known benefits of aspirin for secondary prevention suggest that, in the absence of contraindications, this therapy should be offered to virtually all older adults with diabetes and known CVD. However, the benefits of aspirin for primary prevention of CVD events have not been thoroughly elucidated in older adults with diabetes and must be balanced against risk of adverse events such as bleeding. A randomized study of Japanese individuals with diabetes but no CVD history demonstrated no significant benefit of aspirin on the composite primary outcome, but a subgroup analysis of subjects aged ≥ 65 years demonstrated a significantly lower risk of the primary end point with aspirin.49 The incidence of gastrointestinal bleeding with the use of aspirin has not been directly compared in older- versus middle-aged adults, but in separate studies the rates were higher (1–10 per 1,000 annually) for older adults50 than those for middle-aged adults (3 per 10,000 annually).48 More recently, the greater risk of major gastrointestinal or intracerebral bleeding in older adults who use aspirin was suggested by an observational analysis, but diabetes per se was not associated with increased bleeding with aspirin.51 In light of the probable higher risk of bleeding with age, the benefit of aspirin therapy in older adults with diabetes is likely strongest for those with high cardiovascular risk and low risk of bleeding. Unfortunately, the risk factors for these outcomes tend to overlap. When aspirin is initiated, the use of agents such as proton pump inhibitors to protect against gastrointestinal bleeding may be warranted.52 Further evidence is needed to confirm a clear role of aspirin for primary prevention of cardiovascular events in older adults with diabetes. Screening for Chronic Diabetes Complications The screening and interventions for chronic diabetes complications recommended by the ADA have a strong evidence base and are cost-effective.53 However, as is the case for many diabetes interventions, the underlying evidence generally comes from studies of younger adults. When considering chronic complications, the issues of incident versus prevalent diabetes and diabetes heterogeneity again need to be raised. Some older adults have long-standing diabetes with associated microvascular and macrovascular complications. Others have newly diagnosed diabetes with evidence of complications (on screening tests) at initial presentation, while still others have newly diagnosed diabetes without evidence of complications. For relatively healthy older adults with long life expectancy, following the screening recommendations for all adults with diabetes is reasonable. For very old patients and/or those with multiple comorbidities and short life expectancy, it is prudent to weigh the expected benefit time frame of identifying early signs of complications and intervening to prevent worsening to end-stage disease. For the latter group, particular attention should be paid to screening for risk factors of complications that might further impair functional status or quality of life over a relatively short period of time, such as foot ulcers/amputations and visual impairment. Considerations in clinical decision-making should also include prior test results. For example, there is evidence, including in the older adult population, that dilated eye examinations that are initially normal can safely be repeated every 2–3 years instead of yearly.54 What current guidelines exist for treating diabetes in older adults? Several organizations have developed diabetes guidelines specific to, or including, older adults. The ADA includes a section on older adults in its annual Standards of Medical Care in Diabetes.16 The section discusses the heterogeneity of persons aged ≥65 years and the lack of high-level evidence. The overall recommendations, all based on expert opinion, include the following: Older adults who are functional, are cognitively intact, and have significant life expectancy should receive diabetes care using goals developed for younger adults. Glycemic goals for older adults not meeting the above criteria may be relaxed using individualized criteria, but hyperglycemia leading to symptoms or risk of acute hyperglycemic complications should be avoided in all patients. Other cardiovascular risk factors should be treated in older adults with consideration of the timeframe of benefit and the individual patient. Treatment of hypertension is indicated in virtually all older adults, and lipid and aspirin therapy may benefit those with life expectancy at least equal to the timeframe of primary or secondary prevention trials. Screening for diabetes complications should be individualized in older adults, but particular attention should be paid to complications that would lead to functional impairment. The ADA goals for glycemic control do not specifically mention age. The recommendation for many adults is an A1C <7%, but less stringent goals are recommended for those with limited life expectancy, advanced diabetes complications, or extensive comorbid conditions.16 In collaboration with the ADA and other medical organizations, the California HealthCare Foundation/American Geriatrics Society panel published guidelines for improving the care of older adults with diabetes in 2003. A significant proportion of the recommendations concerns geriatric syndromes. Highlights of diabetes-specific recommendations include A1C targets of ≤7.0% in “relatively healthy adults,” while for those who are frail or with life expectancy less than 5 years, a less stringent target, such as 8%, was considered appropriate. The guidelines also suggested

his document presents consensus panel recommendations for the medical care of pregnant women with preexisting diabetes, including type 1 and type 2 diabetes.The intent is to help clinicians deal with the broad spectrum of problems that arise in management of diabetes before and during pregnancy, and to prepare diabetic women for treatment that may reduce complications in the years after pregnancy.A thorough discussion of the evidence supporting the recommendations is presented in the book, Management of Preexisting Diabetes andPregnancy, authored by the consensus panel and published by the American Diabetes Association (ADA) in 2008 (1).A consensus statement on obstetrical and postpartum management will appear separately.The recommendations are diagnostic and therapeutic actions that are known or believed to favorably affect maternal and perinatal outcomes in pregnancies complicated by diabetes.The grading system adapted by the ADA was used to clarify and codify the evidence that forms the basis for the recommendations (2).Unfortunately there is a paucity of randomized controlled trials (RCTs) of the different aspects of management of diabetes and pregnancy.Therefore our recommendations are often based on trials conducted in nonpregnant diabetic women or nondiabetic pregnant women, as well as on peer-reviewed experience before and during pregnancy in women with preexisting diabetes (3-4).We also reviewed and adapted existing diabetes and pregnancy guidelines (5-10) and guidelines on diabetes complications and comorbidities (2,3,(11)(12)(13)(14). I. MANAGING PREEXISTING DIABETES FOR PREGNANCYA. Organization of preconception and pregnancy care Recommendations • Women with diabetes and childbearing potential should be educated about the need for good glucose control before pregnancy and should participate in effective family planning.(E) • Whenever possible, organize multidiscipline patient-centered team care for women with preexisting diabetes in preparation for pregnancy.(B) • Women with diabetes who are contemplating pregnancy should be evaluated and, if indicated, treated for diabetic nephropathy, neuropathy, and retinopathy, as well as cardiovascular disease (CVD), hypertension, dyslipidemia, depression, and thyroid disease.(E) • Medication use should be evaluated before conception, since drugs commonly used to treat diabetes and its complications may be contraindicated or not recommended in pregnancy, including statins, ACE inhibitors, angiotensin II receptor blockers (ARBs), and most noninsulin therapies.(E) • Continue multidiscipline patientcentered team care throughout pregnancy and postpartum.(E) • Regular follow-up visits are important•

HomeCirculationVol. 119, No. 2Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials Free AccessReview ArticlePDF/EPUBAboutView PDFView EPUBSections ToolsAdd to favoritesDownload citationsTrack citationsPermissions ShareShare onFacebookTwitterLinked InMendeleyReddit Jump toFree AccessReview ArticlePDF/EPUBIntensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes TrialsA Position Statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association Jay S. Skyler, Richard Bergenstal, Robert O. Bonow, John Buse, Prakash Deedwania, Edwin A.M. Gale, Barbara V. Howard, M. Sue Kirkman, Mikhail Kosiborod, Peter Reaven and Robert S. Sherwin Jay S. SkylerJay S. Skyler From the University of Miami, Miami, Fla (J.S.S.); International Diabetes Center at Park Nicollet, Minneapolis, Minn (R.B.); Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Ill (R.O.B.); University of North Carolina, Chapel Hill (J.B.); VA Central California Healthcare System, University of California San Francisco, Fresno (P.D.); University of Bristol, Bristol, UK (E.A.M.G., B.V.H.); MedStar Research Institute, Hyattsville, Md (B.V.H.); American Diabetes Association, Alexandria, Va (M.S.K.); Mid America Heart Institute of Saint Luke’s Hospital and University of Missouri–Kansas City, Kansas City (M.K.); Carl T. Hayden VA Medical Center, Phoenix, Ariz (P.R.); and Yale University School of Medicine, New Haven, Conn (R.S.S.). , Richard BergenstalRichard Bergenstal From the University of Miami, Miami, Fla (J.S.S.); International Diabetes Center at Park Nicollet, Minneapolis, Minn (R.B.); Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Ill (R.O.B.); University of North Carolina, Chapel Hill (J.B.); VA Central California Healthcare System, University of California San Francisco, Fresno (P.D.); University of Bristol, Bristol, UK (E.A.M.G., B.V.H.); MedStar Research Institute, Hyattsville, Md (B.V.H.); American Diabetes Association, Alexandria, Va (M.S.K.); Mid America Heart Institute of Saint Luke’s Hospital and University of Missouri–Kansas City, Kansas City (M.K.); Carl T. Hayden VA Medical Center, Phoenix, Ariz (P.R.); and Yale University School of Medicine, New Haven, Conn (R.S.S.). , Robert O. BonowRobert O. Bonow From the University of Miami, Miami, Fla (J.S.S.); International Diabetes Center at Park Nicollet, Minneapolis, Minn (R.B.); Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Ill (R.O.B.); University of North Carolina, Chapel Hill (J.B.); VA Central California Healthcare System, University of California San Francisco, Fresno (P.D.); University of Bristol, Bristol, UK (E.A.M.G., B.V.H.); MedStar Research Institute, Hyattsville, Md (B.V.H.); American Diabetes Association, Alexandria, Va (M.S.K.); Mid America Heart Institute of Saint Luke’s Hospital and University of Missouri–Kansas City, Kansas City (M.K.); Carl T. Hayden VA Medical Center, Phoenix, Ariz (P.R.); and Yale University School of Medicine, New Haven, Conn (R.S.S.). , John BuseJohn Buse From the University of Miami, Miami, Fla (J.S.S.); International Diabetes Center at Park Nicollet, Minneapolis, Minn (R.B.); Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Ill (R.O.B.); University of North Carolina, Chapel Hill (J.B.); VA Central California Healthcare System, University of California San Francisco, Fresno (P.D.); University of Bristol, Bristol, UK (E.A.M.G., B.V.H.); MedStar Research Institute, Hyattsville, Md (B.V.H.); American Diabetes Association, Alexandria, Va (M.S.K.); Mid America Heart Institute of Saint Luke’s Hospital and University of Missouri–Kansas City, Kansas City (M.K.); Carl T. Hayden VA Medical Center, Phoenix, Ariz (P.R.); and Yale University School of Medicine, New Haven, Conn (R.S.S.). , Prakash DeedwaniaPrakash Deedwania From the University of Miami, Miami, Fla (J.S.S.); International Diabetes Center at Park Nicollet, Minneapolis, Minn (R.B.); Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Ill (R.O.B.); University of North Carolina, Chapel Hill (J.B.); VA Central California Healthcare System, University of California San Francisco, Fresno (P.D.); University of Bristol, Bristol, UK (E.A.M.G., B.V.H.); MedStar Research Institute, Hyattsville, Md (B.V.H.); American Diabetes Association, Alexandria, Va (M.S.K.); Mid America Heart Institute of Saint Luke’s Hospital and University of Missouri–Kansas City, Kansas City (M.K.); Carl T. Hayden VA Medical Center, Phoenix, Ariz (P.R.); and Yale University School of Medicine, New Haven, Conn (R.S.S.). , Edwin A.M. GaleEdwin A.M. Gale From the University of Miami, Miami, Fla (J.S.S.); International Diabetes Center at Park Nicollet, Minneapolis, Minn (R.B.); Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Ill (R.O.B.); University of North Carolina, Chapel Hill (J.B.); VA Central California Healthcare System, University of California San Francisco, Fresno (P.D.); University of Bristol, Bristol, UK (E.A.M.G., B.V.H.); MedStar Research Institute, Hyattsville, Md (B.V.H.); American Diabetes Association, Alexandria, Va (M.S.K.); Mid America Heart Institute of Saint Luke’s Hospital and University of Missouri–Kansas City, Kansas City (M.K.); Carl T. Hayden VA Medical Center, Phoenix, Ariz (P.R.); and Yale University School of Medicine, New Haven, Conn (R.S.S.). , Barbara V. HowardBarbara V. Howard From the University of Miami, Miami, Fla (J.S.S.); International Diabetes Center at Park Nicollet, Minneapolis, Minn (R.B.); Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Ill (R.O.B.); University of North Carolina, Chapel Hill (J.B.); VA Central California Healthcare System, University of California San Francisco, Fresno (P.D.); University of Bristol, Bristol, UK (E.A.M.G., B.V.H.); MedStar Research Institute, Hyattsville, Md (B.V.H.); American Diabetes Association, Alexandria, Va (M.S.K.); Mid America Heart Institute of Saint Luke’s Hospital and University of Missouri–Kansas City, Kansas City (M.K.); Carl T. Hayden VA Medical Center, Phoenix, Ariz (P.R.); and Yale University School of Medicine, New Haven, Conn (R.S.S.). , M. Sue KirkmanM. Sue Kirkman From the University of Miami, Miami, Fla (J.S.S.); International Diabetes Center at Park Nicollet, Minneapolis, Minn (R.B.); Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Ill (R.O.B.); University of North Carolina, Chapel Hill (J.B.); VA Central California Healthcare System, University of California San Francisco, Fresno (P.D.); University of Bristol, Bristol, UK (E.A.M.G., B.V.H.); MedStar Research Institute, Hyattsville, Md (B.V.H.); American Diabetes Association, Alexandria, Va (M.S.K.); Mid America Heart Institute of Saint Luke’s Hospital and University of Missouri–Kansas City, Kansas City (M.K.); Carl T. Hayden VA Medical Center, Phoenix, Ariz (P.R.); and Yale University School of Medicine, New Haven, Conn (R.S.S.). , Mikhail KosiborodMikhail Kosiborod From the University of Miami, Miami, Fla (J.S.S.); International Diabetes Center at Park Nicollet, Minneapolis, Minn (R.B.); Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Ill (R.O.B.); University of North Carolina, Chapel Hill (J.B.); VA Central California Healthcare System, University of California San Francisco, Fresno (P.D.); University of Bristol, Bristol, UK (E.A.M.G., B.V.H.); MedStar Research Institute, Hyattsville, Md (B.V.H.); American Diabetes Association, Alexandria, Va (M.S.K.); Mid America Heart Institute of Saint Luke’s Hospital and University of Missouri–Kansas City, Kansas City (M.K.); Carl T. Hayden VA Medical Center, Phoenix, Ariz (P.R.); and Yale University School of Medicine, New Haven, Conn (R.S.S.). , Peter ReavenPeter Reaven From the University of Miami, Miami, Fla (J.S.S.); International Diabetes Center at Park Nicollet, Minneapolis, Minn (R.B.); Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Ill (R.O.B.); University of North Carolina, Chapel Hill (J.B.); VA Central California Healthcare System, University of California San Francisco, Fresno (P.D.); University of Bristol, Bristol, UK (E.A.M.G., B.V.H.); MedStar Research Institute, Hyattsville, Md (B.V.H.); American Diabetes Association, Alexandria, Va (M.S.K.); Mid America Heart Institute of Saint Luke’s Hospital and University of Missouri–Kansas City, Kansas City (M.K.); Carl T. Hayden VA Medical Center, Phoenix, Ariz (P.R.); and Yale University School of Medicine, New Haven, Conn (R.S.S.). and Robert S. SherwinRobert S. Sherwin From the University of Miami, Miami, Fla (J.S.S.); International Diabetes Center at Park Nicollet, Minneapolis, Minn (R.B.); Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Ill (R.O.B.); University of North Carolina, Chapel Hill (J.B.); VA Central California Healthcare System, University of California San Francisco, Fresno (P.D.); University of Bristol, Bristol, UK (E.A.M.G., B.V.H.); MedStar Research Institute, Hyattsville, Md (B.V.H.); American Diabetes Association, Alexandria, Va (M.S.K.); Mid America Heart Institute of Saint Luke’s Hospital and University of Missouri–Kansas City, Kansas City (M.K.); Carl T. Hayden VA Medical Center, Phoenix, Ariz (P.R.); and Yale University School of Medicine, New Haven, Conn (R.S.S.). Originally published17 Dec 2008https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.191305Circulation. 2009;119:351–357is corrected byCorrectionOther version(s) of this articleYou are viewing the most recent version of this article. Previous versions: December 17, 2008: Previous Version 1 Diabetes is defined by its association with hyperglycemia-specific microvascular complications; however, it also imparts a 2- to 4-fold risk of cardiovascular disease (CVD). Although microvascular complications can lead to significant morbidity and premature mortality, by far the greatest cause of death in people with diabetes is CVD.Results from randomized controlled trials have demonstrated conclusively that the risk of microvascular complications can be reduced by intensive glycemic control in patients with type 11,2 and type 2 diabetes.3–5 In the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), there was an ≈60% reduction in the development or progression of diabetic retinopathy, nephropathy, and neuropathy between the intensively treated group (goal A1c, <6.05%; mean achieved A1c, ≈7%) and the standard group (A1c, ≈9%) over an average of 6.5 years. The relationship between glucose control (as reflected by the mean on-study A1c value) and risk of complications was log-linear and extended down to the normal A1c range (<6%) with no threshold noted.In the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), participants newly diagnosed with type 2 diabetes were followed up for 10 years, and intensive control (median A1c, 7.0%) was found to reduce the overall microvascular complication rate by 25% compared with conventional treatment (median A1c, 7.9%). Here, too, secondary analyses showed a continuous relationship between the risk of microvascular complications and glycemia extending into the normal range of A1c, with no glycemic threshold.On the basis of these 2 large controlled trials, along with smaller studies and numerous epidemiological reports, the consistent findings related to microvascular risk reduction with intensive glycemic control have led the American Diabetes Association (ADA) to recommend an A1c goal of <7% for most adults with diabetes,6 recognizing that more or less stringent goals may be appropriate for certain patients. Whereas many epidemiological studies and meta-analyses7,8 have clearly shown a direct relationship between A1c and CVD, the potential of intensive glycemic control to reduce CVD events has been less clearly defined. In the DCCT, there was a trend toward lower risk of CVD events with intensive control (risk reduction, 41%; 95% CI, 10 to 68), but the number of events was small. However, 9-year post-DCCT follow-up of the cohort has shown that participants previously randomized to the intensive arm had a 42% reduction (P=0.02) in CVD outcomes and a 57% reduction (P=0.02) in the risk of nonfatal myocardial infarction (MI), stroke, or CVD death compared with those previously in the standard arm.9The UKPDS of type 2 diabetes observed a 16% reduction in cardiovascular complications (combined fatal or nonfatal MI and sudden death) in the intensive glycemic control arm, although this difference was not statistically significant (P=0.052), and there was no suggestion of benefit on other CVD outcomes such as stroke. However, in an epidemiological analysis of the study cohort, a continuous association was observed such that for every percentage point of lower median on-study A1c (eg, 8% to 7%) there was a statistically significant 18% reduction in CVD events, again with no glycemic threshold.Because of ongoing uncertainty regarding whether intensive glycemic control can reduce the increased risk of CVD in people with type 2 diabetes, several large long-term trials were launched in the past decade to compare the effects of intensive and standard glycemic control on CVD outcomes in relatively high-risk participants with established type 2 diabetes. In 2008, 2 of these trials, Action in Diabetes and Vascular Disease–Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) and the Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), were completed and showed no significant reduction in cardiovascular outcomes with intensive glycemic control. A third trial, Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), terminated its glycemic control study early because of the finding of increased mortality in participants randomized to a strategy of very intensive glycemic control with a target A1c of <6%. The findings of these 3 major trials led the ADA, with representatives of the American Heart Association (AHA) and the American College of Cardiology (ACC), to reexamine the recommendations for glycemic targets in patients with diabetes, the majority of whom have type 2 diabetes.What Did the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials Show?The Table provides a summary of baseline characteristics, glycemic treatment strategies and goals, concomitant risk factor control, achieved glycemic control, and primary results of each of the 3 studies. The ACCORD study randomized 10 251 participants with either history of a CVD event (age, 40 to 79 years) or significant CVD risk (age, 55 to 79 years with anatomical CVD, albuminuria, left ventricular hypertrophy, or at least 2 other CVD risk factors) to a strategy of intensive glycemic control (target A1c <6.0%) or standard glycemic control (target A1c, 7.0% to 7.9%). Investigators used multiple glycemic medications in both arms. ACCORD participants were on average 62 years of age and had a mean duration of diabetes of 10 years, with 35% already treated with insulin at baseline. From a baseline median A1c of 8.1%, the intensive arm reached a median A1c of 6.4% within 12 months of randomization, whereas the standard group reached a median A1c of 7.5%. Other risk factors were treated aggressively and equally in both groups. The intensive glycemic control group had more use of insulin in combination with multiple oral agents, significantly more weight gain, and more episodes of severe hypoglycemia than the standard group. Table. Comparison of the 3 Trials of Intensive Glycemic Control and CVD OutcomesACCORDADVANCEVADTBMI indicates body mass index; I, intensive glycemic control; S, standard glycemic control; TZD, thiazolidinedione.*Medication rates for ACCORD are for any use during the study.Participant characteristics n10 25111 1401791 Mean age, y626660 Duration of diabetes, y10811.5 Sex, male/female, %39/6142/5897/3 History of CVD, %353240 BMI, kg/m2322831 Median baseline A1C, %8.17.29.4 On insulin at baseline, %351.552Protocol characteristics A1C goals (I vs S),* %<6.0 vs 7.0–7.9≤6.5 vs “based on local guidelines”<6.0 (action if >6.5) vs planned separation of 1.5 Protocol for glycemic control (I vs S)*Multiple drugs in both armsMultiple drugs added to gliclizide vs multiple drugs with no gliclizideMultiple drugs in both arms Management of other risk factorsEmbedded blood pressure and lipid trialsEmbedded blood pressure trialProtocol for intensive treatment in both armsOn-study characteristics Median duration of follow-up, y3.5 (Terminated early)55.6 Achieved median A1C (I vs S),* %6.4 vs 7.56.3 vs 7.06.9 vs 8.5 On insulin at study end (I vs S),* %77 vs 55*40 vs 2489 vs 74 On TZD at study end (I vs S),* %91 vs 58*17 vs 1153 vs 42 On statin at study end (I vs S),* %88 vs 88*46 vs 4885 vs 83 On aspirin at study end (I vs S),* %76 vs 76*57 vs 5588 vs 86 Smokers at study end, %1088 Mean blood pressure at study end, mm Hg Intensive glycemic control arm126/67136/74127/68 Standard glycemic control arm127/68138/74125/69 Weight changes, kg Intensive glycemic control arm3.5−0.1+7.8 Standard glycemic control arm0.4−1.0+3.4 Severe hypoglycemia (participants with ≥1 episodes during study), % Intensive glycemic control arm16.22.721.2 Standard glycemic control arm5.11.59.9Outcomes Definition of primary outcomeNonfatal MI, nonfatal stroke, CVD deathMicrovascular plus macrovascular (nonfatal MI, nonfatal stroke, CVD death) outcomesNonfatal MI, nonfatal stroke, CVD death, hospitalization for heart failure, revascularization HR for primary outcome (95% CI)0.90 (0.78–1.04)0.9 (0.82–0.98); macrovascular, 0.94 (0.84–1.06)0.88 (0.74–1.05) HR for mortality findings (95% CI)1.22 (1.01–1.46)0.93 (0.83–1.06)1.07 (0.81–1.42)In February 2008, the glycemic control study of ACCORD was halted (embedded blood pressure and lipid studies are ongoing) on the recommendation of the study’s data safety monitoring board as a result of the finding of an increased rate of mortality in the intensive arm compared with the standard arm (1.41% versus 1.14% per year; 257 versus 203 deaths over a mean 3.5 years of follow-up; hazard ratio [HR], 1.22; 95% CI, 1.01 to 1.46); there was a similar increase in cardiovascular deaths. The primary outcome of ACCORD (MI, stroke, or cardiovascular death) was reduced in the intensive glycemic control group because of a reduction in nonfatal MI, although this finding was not statistically significant when the study was terminated (0.90; 95% CI, 0.78 to 1.04; P=0.16).Exploratory analyses of the mortality findings of ACCORD (evaluating variables including weight gain, use of any specific drug or drug combination, and hypoglycemia) were unable to identify an explanation for the excess mortality in the intensive arm.10 In both study arms, participants with severe hypoglycemia had higher mortality than those without severe hypoglycemia. However, there was a complex interaction between hypoglycemia, study arm, and mortality: among participants with at least 1 episode of severe hypoglycemia, mortality was higher in those in the standard treatment arm, whereas among participants with no history of severe hypoglycemia, mortality was higher in those in the intensive treatment arm. Other prespecified subset analyses showed that participants with no previous CVD event and those who had a baseline A1c <8% had a statistically significant reduction in the primary CVD outcome.The ADVANCE study randomized 11 140 participants at sites in Europe, Australia/New Zealand, Canada, and Asia to a strategy of intensive glycemic control (with primary therapy being the sulfonylurea gliclizide and additional medications as needed to achieve a target A1c of ≤6.5%) or to standard therapy (in which any medication but gliclizide could be used, with the glycemic target set according to “local guidelines”). ADVANCE participants (required to be at least 55 years of age with either known vascular disease or at least 1 other vascular risk factor) were slightly older and of a high CVD risk similar to that in ACCORD participants. However, they had an average duration of diabetes that was 2 years shorter, lower baseline A1c (median, 7.2%), and almost no use of insulin at enrollment. The median A1c levels achieved in the intensive and standard arms were 6.3% and 7.0%, respectively, and maximal separation between the arms took several years to achieve. Use of other drugs that favorably affect CVD risk (aspirin, statins, ACE inhibitors) was lower in ADVANCE than in ACCORD or VADT.The primary outcome of ADVANCE was a combination of microvascular events (nephropathy and retinopathy) and major adverse cardiovascular events (MI, stroke, and cardiovascular death). Intensive glycemic control significantly reduced the primary end point (HR, 0.90; 95% CI, 0.82 to 0.98; P=0.01), although this was due to a significant reduction in the microvascular outcome (0.86; 95% CI, 0.77 to 0.97; P=0.01), primarily development of macroalbuminuria, with no significant reduction in the macrovascular outcome (0.94; 95% CI, 0.84 to 1.06; P=0.32). There was no increase in overall or cardiovascular mortality in the intensive compared with the standard glycemic control arms.11VADT randomized 1791 participants with type 2 diabetes uncontrolled on insulin or maximal-dose oral agents (median entry A1c, 9.4%) to a strategy of intensive glycemic control (goal A1c, <6.0%) or standard glycemic control, with a planned A1c separation of at least 1.5%. Medication treatment algorithms were used to achieve the specified glycemic goals, with a goal of using similar medications in both groups. Median A1c levels of 6.9% and 8.5% were achieved in the intensive and standard arms, respectively, within the first year of the study. Other CVD risk factors were treated aggressively and equally in both groups, with the trial achieving excellent blood pressure control, high levels of aspirin and statin use, and a high degree of smoking cessation.12The primary outcome of VADT was a composite of CVD events (MI, stroke, cardiovascular death, revascularization, hospitalization for heart failure, and amputation for ischemia). During a median 5.6-year follow-up period, the cumulative incidence of the primary outcome was not significantly lower in the intensive arm (HR, 0.88; 95% CI, 0.74 to 1.05; P=0.12). There were more CVD deaths in the intensive arm than in the standard arm (38 versus 29; sudden deaths, 11 versus 4), but the difference was not statistically significant. Post hoc subgroup analyses suggested that duration of diabetes interacted with randomization such that participants with duration of diabetes less than ≈12 years appeared to have a CVD benefit of intensive glycemic control, whereas those with longer duration of disease before study entry had a neutral or even adverse effect of intensive glycemic control. Other exploratory analyses suggested that severe hypoglycemia within the past 90 days was a strong predictor of the primary outcome and of CVD mortality, with an association of severe hypoglycemia with all-cause mortality apparent only for participants in the standard arm. An embedded ancillary study within the main VADT showed that baseline coronary or aortic calcium scores predicted future CVD events and that intensive glycemic control significantly reduced the primary CVD end point in those with low baseline coronary artery calcium scores but not in those with high baseline scores.What Are Potential Explanations for the Increased CVD Deaths With Intensive Glycemic Control in ACCORD?Numerous post hoc analyses have been unable to prove or disprove causes; in fact, the design of the study renders such “proof” elusive. Randomization to the intensive arm was associated with or led to many downstream effects such as higher rates of severe hypoglycemia; more frequent use of insulin, thiazolidinediones, other drugs, and drug combinations; and greater weight gain. Such factors may be associated statistically with the higher mortality rate in the intensive arm but may not be causative. It is biologically plausible that severe hypoglycemia could increase the risk of cardiovascular death in participants with high underlying CVD risk. This might be further confounded by the development of hypoglycemia unawareness, particularly in patients with coexisting cardiovascular autonomic neuropathy (a strong risk factor for sudden death). Death resulting from a hypoglycemic event may be mistakenly ascribed to coronary artery disease, because there may not have been a blood glucose measurement and because there are no anatomic features of hypoglycemia detected postmortem. Other plausible mechanisms for the increase in mortality in ACCORD include weight gain, unmeasured drug effects or interactions, or the “intensity” of the ACCORD intervention (use of multiple oral glucose-lowering drugs along with multiple doses of insulin, frequent therapy adjustments to push A1c and self-monitored blood glucose to very low targets, and an intense effort to rapidly reduce A1c by ≈2% in participants entering the trial with advanced diabetes and multiple comorbidities).Because the ADVANCE trial did not show any increase in mortality in the intensive glycemic control arm, examining the differences between ADVANCE and ACCORD supports additional hypotheses. ADVANCE participants on average appeared to have earlier or less advanced diabetes, with shorter duration by 2 to 3 years and lower A1c at entry despite very little use of insulin at baseline. A1c was also lowered, even more gradually, in the ADVANCE trial, and there was no significant weight gain with intensive glycemic therapy. Although severe hypoglycemia was defined somewhat differently in the 3 trials, it appears that this occurred in <3% of intensively treated ADVANCE participants for the entire study duration (median, 5 years) compared with ≈16% of intensively treated subjects in ACCORD and 21% in VADT.It is likely that the increase in mortality in ACCORD was related to the overall treatment strategies for intensifying glycemic control in the study population—not the achieved A1c per se. The ADVANCE study achieved a median A1c in its intensive arm similar to that in the ACCORD study, with no increased mortality hazard. Thus, the ACCORD mortality findings do not imply that patients with type 2 diabetes who can easily achieve or maintain low A1c levels with lifestyle modifications with or without pharmacotherapy are at risk and need to “raise” their A1c.Why Did None of the Trials Show a Significant Benefit of Intensive Glycemic Control on CVD in Type 2 Diabetes—in Contrast to Many Epidemiological Studies and the DCCT Follow-Up Study?Although randomized controlled trials often confirm hypotheses grounded in observational evidence or physiological studies of surrogate end points, this is certainly not the first time that such trials have failed to do so. The results of ACCORD, ADVANCE, and VADT highlight the critical need for randomized controlled trials with meaningful clinical outcomes such as in these trials, to help answer major clinical questions.In the 3 glucose-lowering trials, other CVD risk factors were treated to a moderate or high degree, and likely as a result of this, all had lower rates of CVD in the standard arm than originally predicted. The evidence for CVD prevention by statin therapy, blood pressure treatment, aspirin therapy in high-risk participants, and other interventions is robust. In type 2 diabetes, in which other CVD risk factors are highly prevalent, the additive benefits of intensive glycemic control might be difficult to demonstrate except in even larger or longer trials. It is likely that a real benefit of glucose lowering on CVD in type 2 diabetes, even if it could be proven, is modest compared with and incremental to treatment of other CVD risk factors.Additionally, the 3 trials compared treatments to A1c levels in the “flatter” part of the observational glycemia–CVD risk curves (median A1c, 6.4% to 6.9% in the intensive arms compared with 7.0% to 8.4% in the standard arms). Their results should not be extrapolated to imply that there would be no cardiovascular benefit of glucose lowering from very poor control (eg, A1c >9%) to good control (eg, A1c <7%).All 3 trials were carried out in participants with established diabetes (mean duration, 8 to 11 years) and either known CVD or multiple risk factors, suggesting the presence of established atherosclerosis. Subset analyses of the 3 trials suggested a significant benefit of intensive glycemic control on CVD in participants with shorter duration of diabetes, lower A1c at entry, and/or absence of known CVD. The finding of the DCCT follow-up study, that intensive glycemic control initiated in relatively young participants free of CVD risk factors was associated with a 57% reduction in major CVD outcomes, supports the above hypothesis. Of note, the benefit on CVD in the DCCT–Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) required 9 years of follow-up beyond the end of the DCCT to become statistically significant.A recent report13 of 10 years of follow-up of the UKPDS cohort describes, for the participants originally randomized to intensive glycemic control compared with those randomized to conventional glycemic control, long-term reductions in MI (15% with sulfonylurea or insulin as initial pharmacotherapy and 33% with metformin as initial pharmacotherapy; both statistically significant) and in all-cause mortality (13% and 27%, respectively; both statistically significant). These findings support the hypothesis that glycemic control early in the course of type 2 diabetes may have CVD benefit. As is the case with microvascular complications, it may be that glycemic control plays a greater role before macrovascular disease is well developed and a minimal or no role when it is