Several lines of evidence suggest that classic (5HT2A agonist) hallucinogens have clinically relevant effects in alcohol and drug addiction. Although recent studies have investigated the effects of psilocybin in various populations, there have been no studies on the efficacy of psilocybin for alcohol dependence. We conducted a single-group proof-of-concept study to quantify acute effects of psilocybin in alcohol-dependent participants and to provide preliminary outcome and safety data. Ten volunteers with DSM-IV alcohol dependence received orally administered psilocybin in one or two supervised sessions in addition to Motivational Enhancement Therapy and therapy sessions devoted to preparation for and debriefing from the psilocybin sessions. Participants’ responses to psilocybin were qualitatively similar to those described in other populations. Abstinence did not increase significantly in the first 4 weeks of treatment (when participants had not yet received psilocybin), but increased significantly following psilocybin administration ( p < 0.05). Gains were largely maintained at follow-up to 36 weeks. The intensity of effects in the first psilocybin session (at week 4) strongly predicted change in drinking during weeks 5–8 ( r = 0.76 to r = 0.89) and also predicted decreases in craving and increases in abstinence self-efficacy during week 5. There were no significant treatment-related adverse events. These preliminary findings provide a strong rationale for controlled trials with larger samples to investigate efficacy and mechanisms. TRIAL REGISTRATION: NCT02061293

Although classic psychedelic medications have shown promise in the treatment of alcohol use disorder (AUD), the efficacy of psilocybin remains unknown.To evaluate whether 2 administrations of high-dose psilocybin improve the percentage of heavy drinking days in patients with AUD undergoing psychotherapy relative to outcomes observed with active placebo medication and psychotherapy.In this double-blind randomized clinical trial, participants were offered 12 weeks of manualized psychotherapy and were randomly assigned to receive psilocybin vs diphenhydramine during 2 day-long medication sessions at weeks 4 and 8. Outcomes were assessed over the 32-week double-blind period following the first dose of study medication. The study was conducted at 2 academic centers in the US. Participants were recruited from the community between March 12, 2014, and March 19, 2020. Adults aged 25 to 65 years with a DSM-IV diagnosis of alcohol dependence and at least 4 heavy drinking days during the 30 days prior to screening were included. Exclusion criteria included major psychiatric and drug use disorders, hallucinogen use, medical conditions that contraindicated the study medications, use of exclusionary medications, and current treatment for AUD.Study medications were psilocybin, 25 mg/70 kg, vs diphenhydramine, 50 mg (first session), and psilocybin, 25-40 mg/70 kg, vs diphenhydramine, 50-100 mg (second session). Psychotherapy included motivational enhancement therapy and cognitive behavioral therapy.The primary outcome was percentage of heavy drinking days, assessed using a timeline followback interview, contrasted between groups over the 32-week period following the first administration of study medication using multivariate repeated-measures analysis of variance.A total of 95 participants (mean [SD] age, 46 [12] years; 42 [44.2%] female) were randomized (49 to psilocybin and 46 to diphenhydramine). One participant (1.1%) was American Indian/Alaska Native, 3 (3.2%) were Asian, 4 (4.2%) were Black, 14 (14.7%) were Hispanic, and 75 (78.9%) were non-Hispanic White. Of the 95 randomized participants, 93 received at least 1 dose of study medication and were included in the primary outcome analysis. Percentage of heavy drinking days during the 32-week double-blind period was 9.7% for the psilocybin group and 23.6% for the diphenhydramine group, a mean difference of 13.9%; (95% CI, 3.0-24.7; F1,86 = 6.43; P = .01). Mean daily alcohol consumption (number of standard drinks per day) was also lower in the psilocybin group. There were no serious adverse events among participants who received psilocybin.Psilocybin administered in combination with psychotherapy produced robust decreases in percentage of heavy drinking days over and above those produced by active placebo and psychotherapy. These results provide support for further study of psilocybin-assisted treatment for AUD.ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02061293.