Nivolumab plus ipilimumab showed promising efficacy for the treatment of non–small-cell lung cancer (NSCLC) in a phase 1 trial, and tumor mutational burden has emerged as a potential biomarker of benefit. In this part of an open-label, multipart, phase 3 trial, we examined progression-free survival with nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapy among patients with a high tumor mutational burden (≥10 mutations per megabase).

IntroductionIn CheckMate 227, nivolumab plus ipilimumab prolonged overall survival (OS) versus chemotherapy in patients with tumor programmed death-ligand 1 (PD-L1) greater than or equal to 1% (primary end point) or less than 1% (prespecified descriptive analysis). We report results with minimum 4 years' follow-up.MethodsAdults with previously untreated stage IV or recurrent NSCLC were randomized (1:1:1) to nivolumab plus ipilimumab, nivolumab, or chemotherapy (PD-L1 ≥1%); or to nivolumab plus ipilimumab, nivolumab plus chemotherapy, or chemotherapy (PD-L1 <1%). Efficacy included OS and other measures. Safety included timing and management of immune-mediated adverse events (AEs). A post hoc analysis evaluated efficacy in patients who discontinued nivolumab plus ipilimumab due to treatment-related AEs (TRAEs).ResultsAfter 54.8 months' median follow-up, OS remained longer with nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapy in patients with PD-L1 greater than or equal to 1% (hazard ratio = 0.76; 95% confidence interval: 0.65–0.90) and PD-L1 less than 1% (0.64; 0.51–0.81); 4-year OS rate with nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapy was 29% versus 18% (PD-L1 ≥1%); and 24% versus 10% (PD-L1 <1%). Benefits were observed in both squamous and nonsquamous histologies. In a descriptive analysis, efficacy was improved with nivolumab plus ipilimumab relative to nivolumab (PD-L1 ≥1%) and nivolumab plus chemotherapy (PD-L1 <1%). Safety was consistent with previous reports. The most common immune-mediated AE with nivolumab plus ipilimumab, nivolumab, and nivolumab plus chemotherapy was rash; most immune-mediated AEs (except endocrine events) occurred within 6 months from start of treatment and resolved within 3 months after, mainly with systemic corticosteroids. Patients who discontinued nivolumab plus ipilimumab due to TRAEs had long-term OS benefits, as seen in the all randomized population.ConclusionsAt more than 4 years' minimum follow-up, with all patients off immunotherapy treatment for at least 2 years, first-line nivolumab plus ipilimumab continued to demonstrate durable long-term efficacy in patients with advanced NSCLC. No new safety signals were identified. Immune-mediated AEs occurred early and resolved quickly with guideline-based management. Discontinuation of nivolumab plus ipilimumab due to TRAEs did not have a negative impact on the long-term benefits seen in all randomized patients.

LBA8509 Background: Adagrasib (ADA) is a potent covalent inhibitor of KRAS G12C with favorable properties such as long half-life (23 h), dose-dependent pharmacokinetics, and brain penetrance. In the phase 1/2 KRYSTAL-1 trial, ADA demonstrated deep and durable responses with promising PFS and OS in patients (pts) with previously treated KRAS G12C -mutated NSCLC. Here, we report the primary analysis from KRYSTAL-12 (NCT04685135), a randomized, open-label phase 3 trial of ADA compared with docetaxel (DOCE) in pts with KRAS G12C -mutated locally advanced or metastatic NSCLC who had previously received a platinum-based chemotherapy, concurrently or sequentially with anti-PD-(L)1 therapy. Methods: Pts with KRAS G12C -mutated locally advanced or metastatic NSCLC, previously treated with platinum-based chemotherapy and anti-PD-(L)1 therapy, were randomized 2:1 (stratified by region [non-Asia Pacific vs Asia Pacific] and sequential vs concurrent chemoimmunotherapy) to receive ADA (600 mg BID orally; tablet formulation) or DOCE (75 mg/m 2 Q3W IV), with the ability to crossover to ADA upon disease progression (assessed by real-time blinded independent central review [BICR]). No washout period was required between prior anti-PD-(L)1 therapy and study treatment. Primary endpoint was PFS assessed per BICR according to RECIST v1.1. Secondary endpoints included ORR by BICR, duration of response (DOR), OS, 1-year OS rate, and safety. Results: In total, 301 pts were randomized to ADA and 152 to DOCE. Baseline characteristics were generally similar between treatment arms. With a median follow-up of 9.4 mo (data cutoff 31 Dec, 2023), the primary endpoint of PFS was significantly improved with ADA over DOCE (HR 0.58 [95% CI, 0.45–0.76]; P < 0.0001; median PFS 5.49 vs 3.84 mo). ORR by BICR was also significantly higher with ADA compared with DOCE (31.9% [95% CI, 26.7–37.5] vs 9.2% [95% CI, 5.1–15.0]; odds ratio 4.68 [95% CI, 2.56–8.56]; P < 0.0001); median DOR was 8.31 (95% CI, 6.05–10.35) vs 5.36 (95% CI, 2.86–8.54) mo, respectively. Treatment-related adverse events (TRAEs) were reported in 94.0% of pts treated with ADA and 86.4% with DOCE; grade ≥3 TRAEs occurred in 47.0% and 45.7% of pts, respectively. TRAEs led to discontinuation of ADA in 7.7% of pts and DOCE in 14.3%. Additional efficacy and safety analyses, including subgroup analyses, will be presented. Conclusions: In the phase 3 KRYSTAL-12 trial, ADA demonstrated a statistically significant and clinically meaningful improvement in PFS and ORR over DOCE in pts with previously treated KRAS G12C -mutated NSCLC. Safety profile of ADA was consistent with previous reports and with no new safety signals. These results further support ADA as an efficacious treatment option for pts with previously treated KRAS G12C -mutated locally advanced or metastatic NSCLC. Funding: Mirati, a Bristol Myers Squibb Company. Acknowledgements: KRYSTAL-12 was sponsored by Mirati, a Bristol Myers Squibb Company. Third-party medical writing support, under the direction of the authors, was provided by Flaminia Fenoaltea, MSc, of Ashfield MedComms, an Inizio company, and was funded by Mirati, a Bristol Myers Squibb Company. Clinical trial information: NCT04685135 .

Detection of

1520 Background: The purpose of this trial is to investigate the effectiveness of online digital intervention to NSCLC patients in terms of quality of life (QoL), cost and the interrelation with clinical and molecular characteristics. Methods: This prospective randomized trial recruited 200 advanced NSCLC patients (3/22-10/23). All had NGS tissue analysis for 161 genes and received standard treatment (predominantly immuno-chemotherapy). Through the CareAcross online platform they received information about their disease and treatment, and periodically reported any of 22 preplanned adverse events (AEs). Patients were randomized 1:1 in the intervention (A) and control (B) arm; patients in arm A received digitally, additionally, evidence-based guidance for the reported AEs. The study was designed to assess QoL improvement (measured per patient as reduction of the number of AEs reported at last contact, compared to those previously reported). EQ5D-5L scores were collected. Patient-case level hospitalizations data were collected and costs were estimated based on reimbursed costs as defined by the Ministry of Health. Results were correlated with patients’ clinical and molecular characteristics. Results: Clinical and molecular characteristics will be presented during ASCO Congress. For all patients, responses were: CR: 2%, PR: 35.5%, SD: 35%, PD: 10.5%. Median PFS was 7.0 months (95%CI: 5-8), 1-year 18% (38%-55%). Median OS: 12 months (11-14), 1-year 47% (38%-55%). No difference was found between the two arms in any of the above, nor in OS in relation to clinical and molecular characteristics. The most common AEs that patients reported were fatigue, cough, anorexia, nausea. More patients submitted AE reports online than their clinicians (89% vs 68% of patients, p<0.01); more AEs were reported per submission, compared to their clinicians. Patients in arm Α reported marginally higher improvement compared to B (77.2% vs 75.7%); 15 of 22 AEs were associated with higher (14) or same (1) improvement in arm A vs B (not statistically significant); of the most common: fatigue (61.3% vs 48.6%), anorexia (86.5% vs 70.2%; p<0.05) and nausea (93.0% vs 87.2%). Baseline EQ5D was similar in both arms; comparing post-treatment (6th cycle) results shows higher improvement in all 5 dimensions in arm A vs B, especially in Anxiety/Depression (final values: 1.9 vs 2.2). The mean AE-related costs in Euros in arm A vs B were: hospitalization: 455.4 (95%CI: 91.9-941.5) vs 779.5 (346.6-1328.5) (p<0.001); diagnostics: 20.3 (0.5-50.8) vs 73.3 (1.3-186.1) (p<0.001). Follow up is ongoing. Conclusions: Digital oncology is feasible, cost-effective by reducing hospitalizations, improves certain AEs and tends to improve QoL of NSCLC patients regardless of clinical and molecular status. Patients report digitally more informative AEs for clinical and research analysis. Online platforms can complement the Oncology team. Clinical trial information: NCT05372081 .

TPS1132 Background: Current evidence from both randomized trials and real-world evidence studies suggests that older patients with advanced hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR+/HER2-) breast cancer derive clinical benefit from the addition of cyclin-dependent kinase 4 and 6 (CDK4/6) inhibitors to endocrine therapy. However, a higher risk for adverse events due to CDK4/6 inhibitors among older patients is evident, leading to a trend of initiating CDK4/6 inhibitors at a lower dose in clinical practice, though without evidence. The aim of the present randomized trial is to investigate whether lower initial dose of CDK4/6 inhibitors combined with endocrine therapy is comparable to full dose in older patients with advanced HR+/HER2-breast cancer that are assessed as vulnerable/frail based on comprehensive geriatric assessment (CGA). Methods: We designed a multi-national, open-label, pragmatic randomized controlled trial with non-inferiority approach. Patients ≥70 years old with advanced HR+/HER2- breast cancer with no curative intention, no prior treatment in an advanced setting, and suitable to receive a combination of CDK4/6 inhibitors plus endocrine therapy according to treating physician, are eligible for study inclusion. After informed consent, included patients fill out a self-administered CGA tool and categorized accordingly to fit, vulnerable, or frail, depending on the number of impaired CGA domains. Fit patients receive full dose of CDK4/6 inhibitors and endocrine therapy whereas vulnerable/frail patients are randomized to either -1 level lower CDK4/6 inhibitor dose or full dose and endocrine therapy. The randomization is stratified by type of CDK 4/6 inhibitor, type of endocrine therapy, and level of vulnerability. The treating physician decides on the choice of CDK4/6 inhibitor (abemaciclib, ribociclib, palbociclib) and endocrine therapy (aromatase inhibitors, fulvestrant). The primary endpoint is time to treatment failure whereas secondary endpoints include overall treatment utility, progression-free survival, overall survival, time to chemotherapy initiation, toxicity, quality-of-life, time to quality-of-life deterioration and cost-effectiveness. The evaluation of disease progression, toxicity assessment, and the follow-up strategy resembles clinical practice to enhance the pragmatic design approach of IMPORTANT trial. The trial also enables a hybrid decentralized approach where the initial patient visit is in-person whereas the visits for efficacy and toxicity evaluation can be performed digitally according to local practices. In total, 495 patients are planned to be included to allow 346 vulnerable/frail patients to be randomized. Enrollment: The trial is open for recruitment since February 2024 with a recruitment period of 30 months. Clinical trial information: NCT06044623 .

Background The treatment landscape of non-metastatic non-small cell lung cancer (NM-NSCLC) is rapidly evolving with recent approvals of immunotherapies and targeted therapies.

BackgroundIn the CodeBreaK 200 phase III, open-label trial, sotorasib significantly improved efficacy versus docetaxel in previously treated KRAS G12C-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Patient-reported outcomes (PROs) for global health status, physical functioning, dyspnea, and cough favored sotorasib over docetaxel. Here, we report sotorasib's additional impact on quality of life (QOL).MethodsIn CodeBreaK 200, 345 patients who had progressed after prior therapy received sotorasib (960 mg orally daily) or docetaxel (75 mg/m2 intravenously every 3 weeks). Validated questionnaires captured patients' perception of their QOL and symptom burden for key secondary and exploratory PRO endpoints, including the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality-of-life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ-C30) and Quality-of-life Questionnaire Core 13 (EORTC QLQ-LC13), question GP5 from the Functional Assessment of Cancer Therapy Tool General Form (FACT-G GP5), PRO-Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE), and 5-level EuroQOL-5 dimensions (EQ-5D-5L) including visual analog scale (EQ-5D VAS). Change from baseline to week 12 was assessed with generalized estimating equations for ordinal outcomes.ResultsPatients receiving sotorasib were less bothered by treatment side effects than those receiving docetaxel (odds ratio [OR] 5.7) and experienced symptoms at lower severity (pain: OR 2.9; aching muscles: OR 4.4; aching joints: OR 4.2; mouth or throat sores: OR 4.3). Further, patients' symptoms interfered less with usual/daily activities (pain: OR 3.2; aching muscles: OR 3.9; aching joints: OR 10.7). QOL remained stable with sotorasib but worsened with docetaxel (change from baseline in EQ-5D VAS score: 1.5 vs –8.4 at cycle 1 day 5 and 2.2 vs –5.8 at week 12).ConclusionsPatients receiving sotorasib reported less severe symptoms than those receiving docetaxel. In addition to improving clinical efficacy outcomes, sotorasib maintained QOL versus docetaxel, suggesting sotorasib may be a more tolerable treatment option for patients with pretreated, KRAS G12C-mutated advanced NSCLC.

Plasma cell‐free DNA (cfDNA) analysis to track estrogen receptor 1 ( ESR1 ) mutations is highly beneficial for the identification of tumor molecular dynamics and the improvement of personalized treatments for patients with metastatic breast cancer (MBC). Plasma‐cfDNA is, up to now, the most frequent liquid biopsy analyte used to evaluate ESR1 mutational status. Circulating tumor cell (CTC) enumeration and molecular characterization analysis provides important clinical information in patients with MBC. In this study, we investigated whether analysis of CTCs and circulating tumor DNA (ctDNA) provide similar or complementary information for the analysis of ESR1 mutations. We analyzed both plasma‐cfDNA ( n = 90) and paired CTC‐derived genomic DNA (gDNA; n = 42) from 90 MBC patients for seven ESR1 mutations. Eight out of 90 (8.9%) plasma‐cfDNA samples tested using the ddPLEX Mutation Detection Assay (Bio‐Rad, Hercules, CA, USA), were found positive for one ESR1 mutation, whereas 11/42 (26.2%) CTC‐derived gDNA samples were found positive for at least one ESR1 mutation. Direct comparison of paired samples ( n = 42) revealed that the ESR1 mutation rate was higher in CTC‐derived gDNA (11/42, 26.2%) than in plasma‐cfDNA (6/42, 14.3%) samples. Our results, using this highly sensitive ddPLEX assay, reveal a higher percentage of mutations in CTC‐derived gDNAs than in paired ctDNA in patients with MBC. CTC‐derived gDNA analysis should be further evaluated as an important and complementary tool to ctDNA for identifying patients with ESR1 mutations and for guiding individualized therapy.