Obesity is a highly heritable disorder but the genetic associations reported to date account for only a small percentage of the inherited variation in body mass index. Two groups report deletions on chromosome16p11.2 that may explain part of the 'missing heritability' in terms of 'high-penetrance' mutations that are rare but when present are very often associated with severe obesity. This is in contrast to more common gene defects that are less closely associated with clinical symptoms. Bochukova et al. identified rare recurrent copy number variants in 300 patients with severe early-onset obesity, caused by deletions involving several genes including SH2B1, known to be involved in leptin and insulin signalling. Many of the patients also suffered neurodevelopmental disorders. Walters et al. identified deletions of at least 593 kilobases on chromosome 16p11.2 in 31 patients with a previously unrecognized type of extreme obesity. The strategy they used to identify the lesion — using small well-phenotyped cohorts of extreme phenotypes with targeted follow-up in genome-wide association studies and population cohorts — shows promise as a means of identifying 'missing heritability' in complex metabolic diseases more generally. Recently, numerous single nucleotide polymorphisms have been identified as being associated with obesity, but these loci together account for only a small fraction of the known heritable component. Here, an association is reported between rare deletions of at least 593 kilobases at 16p11.2 and a highly penetrant form of obesity. The strategy used of combining study of extreme phenotypes with targeted follow-up is promising for identifying missing heritability in obesity. Obesity has become a major worldwide challenge to public health, owing to an interaction between the Western ‘obesogenic’ environment and a strong genetic contribution1. Recent extensive genome-wide association studies (GWASs) have identified numerous single nucleotide polymorphisms associated with obesity, but these loci together account for only a small fraction of the known heritable component1. Thus, the ‘common disease, common variant’ hypothesis is increasingly coming under challenge2. Here we report a highly penetrant form of obesity, initially observed in 31 subjects who were heterozygous for deletions of at least 593 kilobases at 16p11.2 and whose ascertainment included cognitive deficits. Nineteen similar deletions were identified from GWAS data in 16,053 individuals from eight European cohorts. These deletions were absent from healthy non-obese controls and accounted for 0.7% of our morbid obesity cases (body mass index (BMI) ≥ 40 kg m-2 or BMI standard deviation score ≥ 4; P = 6.4 × 10-8, odds ratio 43.0), demonstrating the potential importance in common disease of rare variants with strong effects. This highlights a promising strategy for identifying missing heritability in obesity and other complex traits: cohorts with extreme phenotypes are likely to be enriched for rare variants, thereby improving power for their discovery. Subsequent analysis of the loci so identified may well reveal additional rare variants that further contribute to the missing heritability, as recently reported for SIM1 (ref. 3). The most productive approach may therefore be to combine the ‘power of the extreme’4 in small, well-phenotyped cohorts, with targeted follow-up in case-control and population cohorts.

Underweight and obese phenotypes can both pose health risks. But whereas obesity has been associated with a number of genetic variants, little is known about the genetic basis of underweight. A large-scale screen of data from 28 cytogenetic centres in Europe and North America now shows that being underweight is frequently associated with duplication of a short region on chromosome 16. Deletion of this same chromosomal region has previously been associated with obesity. The observed associated phenotypes are opposites, or mirrors, of those reported in carriers of deletions at this locus, and correlate with changes in transcript levels for genes within the duplication but not within the adjacent regions. The suggestion is that severe obesity and being underweight could have mirror etiologies, possibly through contrasting effects on energy balance. Both obesity and being underweight have been associated with increased mortality1,2. Underweight, defined as a body mass index (BMI) ≤ 18.5 kg per m2 in adults and ≤ −2 standard deviations from the mean in children, is the main sign of a series of heterogeneous clinical conditions including failure to thrive3,4,5, feeding and eating disorder and/or anorexia nervosa6,7. In contrast to obesity, few genetic variants underlying these clinical conditions have been reported8,9. We previously showed that hemizygosity of a ∼600-kilobase (kb) region on the short arm of chromosome 16 causes a highly penetrant form of obesity that is often associated with hyperphagia and intellectual disabilities10. Here we show that the corresponding reciprocal duplication is associated with being underweight. We identified 138 duplication carriers (including 132 novel cases and 108 unrelated carriers) from individuals clinically referred for developmental or intellectual disabilities (DD/ID) or psychiatric disorders, or recruited from population-based cohorts. These carriers show significantly reduced postnatal weight and BMI. Half of the boys younger than five years are underweight with a probable diagnosis of failure to thrive, whereas adult duplication carriers have an 8.3-fold increased risk of being clinically underweight. We observe a trend towards increased severity in males, as well as a depletion of male carriers among non-medically ascertained cases. These features are associated with an unusually high frequency of selective and restrictive eating behaviours and a significant reduction in head circumference. Each of the observed phenotypes is the converse of one reported in carriers of deletions at this locus. The phenotypes correlate with changes in transcript levels for genes mapping within the duplication but not in flanking regions. The reciprocal impact of these 16p11.2 copy-number variants indicates that severe obesity and being underweight could have mirror aetiologies, possibly through contrasting effects on energy balance.

We conducted a genome-wide association study for nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate (NSCL/P) in 401 affected individuals and 1,323 controls, with replication in an independent sample of 793 NSCL/P triads. We report two new loci associated with NSCL/P at 17q22 (rs227731, combined P = 1.07 x 10(-8), relative risk in homozygotes = 1.84, 95% CI 1.34-2.53) and 10q25.3 (rs7078160, combined P = 1.92 x 10(-8), relative risk in homozygotes = 2.17, 95% CI 1.32-3.56).

Importance Uncombable hair syndrome (UHS) is a rare hair shaft anomaly that manifests during infancy and is characterized by dry, frizzy, and wiry hair that cannot be combed flat. Only about 100 known cases have been reported so far. Objective To elucidate the genetic spectrum of UHS. Design, Setting, and Participants This cohort study includes 107 unrelated index patients with a suspected diagnosis of UHS and family members who were recruited worldwide from January 2013 to December 2021. Participants of all ages, races, and ethnicities were recruited at referral centers or were enrolled on their own initiative following personal contact with the authors. Genetic analyses were conducted in Germany from January 2014 to December 2021. Main Outcomes and Measures Clinical photographs, Sanger or whole-exome sequencing and array-based genotyping of DNA extracted from blood or saliva samples, and 3-dimensional protein modeling. Descriptive statistics, such as frequency counts, were used to describe the distribution of identified pathogenic variants and genotypes. Results The genetic characteristics of patients with UHS were established in 80 of 107 (74.8%) index patients (82 [76.6%] female) who carried biallelic pathogenic variants in PADI3 , TGM3 , or TCHH (ie, genes that encode functionally related hair shaft proteins). Molecular genetic findings from 11 of these 80 individuals were previously published. In 76 (71.0%) individuals, the UHS phenotype were associated with pathogenic variants in PADI3 . The 2 most commonly observed PADI3 variants account for 73 (48.0%) and 57 (37.5%) of the 152 variant PADI3 alleles in total, respectively. Two individuals carried pathogenic variants in TGM3 , and 2 others carried pathogenic variants in TCHH . Haplotype analyses suggested a founder effect for the 4 most commonly observed pathogenic variants in the PADI3 gene. Conclusions and Relevance This cohort study extends and gives an overview of the genetic variant spectrum of UHS based on molecular genetic analyses of the largest worldwide collective of affected individuals, to our knowledge. Formerly, a diagnosis of UHS could only be made by physical examination of the patient and confirmed by microscopical examination of the hair shaft. The discovery of pathogenic variants in PADI3 , TCHH , and TGM3 may open a new avenue for clinicians and affected individuals by introducing molecular diagnostics for UHS.

Alopecia areata (AA) is a common autoimmune disease characterised by sudden, non-scarring scalp/body hair loss [1]. The AA-clinical course is unpredictable, with wide inter-individual variability. This may involve spontaneous remission of the initial hair loss episode without recurrence, complete lack of hair re-growth or a chronic relapsing course involving episodes of varying extent and duration. Hair loss extent ranges from isolated and circumscribed bald patches (patchy AA), to a complete loss of the hair from the scalp (alopecia totalis; AT) or body (alopecia universalis; AU). The uncertain prognosis often has a major adverse psychological impact [2]. Comorbidity with chronic inflammatory disorders (CIDs) is common in AA and could be of relevance to prognosis and clinical management [3]. However, few studies have assessed associations between AA-clinical features and CID comorbidity status. Furthermore, available studies show wide methodological variation, and many have involved small to moderate cohorts assessed for only one AA-clinical feature and/or comorbidity profile. The clinically relevant hypothesis that distinct comorbidity profiles indicate distinct AA subtypes, as characterised by specific clinical features, thus warrants further investigation [4]. Here, we performed a comprehensive analysis of associations between comorbid CIDs and selected AA-clinical features of relevance to prognosis using self-report data from 2657 mainly Central European AA patients recruited via outpatient clinics, dermatology practitioners or AA self-support groups in Germany and Belgium (Table S1) [5]. All participants, or legal guardians, provided written informed consent. Early-onset AA was defined as AA age-of-onset ≤ 20 years. Severe AA was defined as a history of AT, AT/AU or AU during the most severe episode ever experienced. Prolonged AA was defined as a history of ≥ 1 AA episode of > 2 years' duration. Overall, 53.7% of the AA cohort reported ≥ 1 comorbid CID of any type; 44.5% reported ≥ 1 of the atopic CIDs atopic dermatitis (AD; 26.7%), bronchial asthma (13.4%) and/or rhinitis (26.7%); and 17.4% reported ≥ 1 comorbid non-atopic CID. The most frequent comorbid non-atopic CIDs were Hashimoto's thyroiditis (6.1%), vitiligo (4.6%), psoriasis (2.7%) and rheumatoid arthritis (1.7%) (Data S1). Table 1 highlights four key findings. Patients with comorbid AD, bronchial asthma or Hashimoto's thyroiditis were significantly more likely to report early-onset, severe and prolonged AA compared to patients with no comorbid CIDs (i.e., AA-only). Patients with comorbid rhinitis or vitiligo showed a significantly increased risk for prolonged AA. Comorbid bronchial asthma was associated with a higher risk for early-onset, severe or prolonged AA than comorbid AD or rhinitis. CID comorbidity status showed a more pronounced association with AA duration than with age-of-onset or severity. The number of self-reported atopic comorbidities was significantly higher in early-onset, severe and prolonged AA compared to late-onset, mild and non-prolonged disease, respectively. The odds for early-onset, severe and prolonged AA increased by a factor of 1.179, 1.130 and 1.202, respectively, per additional atopic comorbidity (Table S2). Compared to patients with AA-only, mean age-of-onset for AA was almost 10 years earlier in patients with AD + bronchial asthma + rhinitis, and around 5 years earlier in patients with one or two comorbid atopic diseases (Table 2). Although AA is considered a Th1-mediated autoimmune disorder, research has implicated the Th2-immune axis in AA pathobiology, and its involvement may be more pronounced in AA patients with comorbid atopic disorders [6]. A plausible hypothesis is that the extent of Th2 involvement in AA is an important modulator of disease course, which positively correlates with an increased risk for poor clinical outcomes. Our findings suggest that distinct comorbid constellations may indicate AA subtypes with differing prognoses [4]. AA patients with comorbid CIDs, particularly AD, bronchial asthma or Hashimoto's thyroiditis, may benefit from increased clinical monitoring and earlier therapeutic intervention. A.F. performed the statistical analyses, was involved in the interpretation of data and contributed to the writing of the manuscript. M.-T.S. supervised the statistical analyses, contributed to the design of the study and was involved in the interpretation of the data. Y.G., S.R., B.B., G.L., U.B.-P. and R.C.B. enrolled patients and were responsible for data collection. M.M.N. and R.C.B. were involved in the study design and data interpretation and contributed to the supervision. F.B.B. conceived, designed and supervised the study, interpreted the data and wrote the manuscript. All authors have been involved in the critical revision of the manuscript for important intellectual content. The authors thank the many patients who participated in this study. We are deeply grateful for the continuous support of Alopecia Areata Deutschland e.V. We thank Mrs. Christine Schmäl for her critical reading and language editing of the manuscript. Open Access funding enabled and organized by Projekt DEAL. The authors declare no conflicts of interest. The data that support the findings of this study are available from the corresponding author upon reasonable request. Data S1. Please note: The publisher is not responsible for the content or functionality of any supporting information supplied by the authors. Any queries (other than missing content) should be directed to the corresponding author for the article.