Dengue haemorrhagic fever is transmitted by the bite of a mosquito infected with dengue virus. It infects more that 50 million people a year and causes some 20,000 deaths, but at present there are no vaccines or therapies specific for the virus. The identification of the host proteins targeted by the virus and the signalling pathways responsible for controlling inflammation and antiviral immunity are essential for the development of therapeutic strategies. Szu-Ting Chen et al. have made a step towards that goal with the discovery that dengue virus interacts with the C-type lectin CLEC5A. The interaction promotes the production of pro-inflammatory cytokines and contributes to lethal disease in a mouse model. Dengue hemorrhagic fever is transmitted by the bite of a mosquito infected with dengue virus. The dengue virus interacts with the C-type lectin CLEC45A. The interaction promotes the production of pro-inflammatory cytokines and contributes to lethal disease in a mouse model. Dengue haemorrhagic fever and dengue shock syndrome, the most severe responses to dengue virus (DV) infection, are characterized by plasma leakage (due to increased vascular permeability) and low platelet counts1,2. CLEC5A (C-type lectin domain family 5, member A; also known as myeloid DAP12-associating lectin (MDL-1))3 contains a C-type lectin-like fold similar to the natural-killer T-cell C-type lectin domains and associates with a 12-kDa DNAX-activating protein (DAP12)4 on myeloid cells. Here we show that CLEC5A interacts with the dengue virion directly and thereby brings about DAP12 phosphorylation. The CLEC5A–DV interaction does not result in viral entry but stimulates the release of proinflammatory cytokines. Blockade of CLEC5A–DV interaction suppresses the secretion of proinflammatory cytokines without affecting the release of interferon-α, supporting the notion that CLEC5A acts as a signalling receptor for proinflammatory cytokine release. Moreover, anti-CLEC5A monoclonal antibodies inhibit DV-induced plasma leakage, as well as subcutaneous and vital-organ haemorrhaging, and reduce the mortality of DV infection by about 50% in STAT1-deficient mice. Our observation that blockade of CLEC5A-mediated signalling attenuates the production of proinflammatory cytokines by macrophages infected with DV (either alone or complexed with an enhancing antibody) offers a promising strategy for alleviating tissue damage and increasing the survival of patients suffering from dengue haemorrhagic fever and dengue shock syndrome, and possibly even other virus-induced inflammatory diseases.

Abstract Background DNA methylation clocks emerged as a tool to determine biological aging and have been related to mortality and age-related diseases. Little is known about the association of DNA methylation age (DNAm age) with coronary heart disease (CHD), especially in the Asian population. Results Methylation level of baseline blood leukocyte DNA was measured by Infinium Methylation EPIC BeadChip for 491 incident CHD cases and 489 controls in the prospective China Kadoorie Biobank. We calculated the methylation age using a prediction model developed among Chinese. The correlation between chronological age and DNAm age was 0.90. DNA methylation age acceleration (Δage) was defined as the residual of regressing DNA methylation age on the chronological age. After adjustment for multiple risk factors of CHD and cell type proportion, compared with participants in the bottom quartile of Δage, the OR (95% CI) for CHD was 1.84 (1.17, 2.89) for participants in the top quartile. One SD increment in Δage was associated with 30% increased risk of CHD (OR = 1.30; 95% CI 1.09, 1.56; Ptrend = 0.003). The average number of cigarette equivalents consumed per day and waist-to-hip ratio were positively associated with Δage; red meat consumption was negatively associated with Δage, characterized by accelerated aging in those who never or rarely consumed red meat (all P < 0.05). Further mediation analysis revealed that 10%, 5% and 18% of the CHD risk related to smoking, waist-to-hip ratio and never or rarely red meat consumption was mediated through methylation aging, respectively (all P for mediation effect < 0.05). Conclusions We first identified the association between DNAm age acceleration and incident CHD in the Asian population, and provided evidence that unfavorable lifestyle-induced epigenetic aging may play an important part in the underlying pathway to CHD.

e18029 Background: Identifying the drive genes and inhibiting its significant signals were persistently the main concept in cancer treatment. However, for oral cavity squamous cell carcinoma (OCSCC), the most influential genes for overall survival (OS) remain unclear. Methods: A total of 120 OCSCC patients, with corresponding pathologic specimens at initial diagnosis, were collected in Taiwan. After excluding eligible patients, 95 patients were enrolled for analysis. Whole-exome sequencing was done and the prognostic impact of each gene was analyzed. The Cancer Genome Atlas (TCGA) database was used to validate. Results: The incidences of caspase-8 mutation were 22.1% and 10.9% in the Taiwan and TCGA cohort, respectively. In the Taiwan cohort, caspase-8 mutation was the most significant independent for OS with an adjusted hazard ratio (HR) [95% confidence interval (CI)]: 3.83[1.84-7.99]). It was validated by the TCGA database (HR [95% CI]: 1.51[1.00-2.29]). The 5-year OSs of the patients with or without caspase-8 mutation were 38.1% vs. 75.3% ( P < 0.001) (HR [95% CI]: 3.264[1.645-6.438]) in the Taiwan cohort, and 26.1% vs. 49.0% ( P = 0.048) (1.513[1.001-2.288]) in the TCGA cohorts, respectively. Caspase-8 mutation was also individually associated with poor prognosis for TNM stage I/II/III/IV, respectively. L81F, R127*, R472*, R494*, S174*, and T528I were the intersected point mutations of caspase-8. Most of these intersected point mutations were pathologic/likely pathologic variants in the published bioinformatic databases. Conclusions: In conclusion, caspase-8 mutation was the most significant genetic alteration impacting prognosis. Novel agent development could be considered for this candidate.

Abstract Objective Identifying the drive genes and inhibiting their significant signals were persistently the main concepts in cancer treatment. However, for oral cavity squamous cell carcinoma (OCSCC), the most influential genes for overall survival (OS) remain unclear. Methods A total of 120 OCSCC patients with corresponding pathologic specimens were collected in Taiwan. Whole‐exome sequencing was done and the prognostic impact of each gene was analyzed. TCGA database was used to validate. Results The incidences of caspase‐8 mutation were 22.1% and 10.9% in the Taiwan and TCGA cohort, respectively. In the Taiwan cohort, caspase‐8 mutation was the most significant independent for OS with an adjusted hazard ratio (HR) ([95% CI]: 3.83 [1.84–7.99]). It was validated by the TCGA database (HR [95% CI]: 1.51 [1.00–2.29]). The 5‐year OSs of the patients with or without caspase‐8 mutation were 38.1% vs. 75.3% ( p < 0.001) (HR [95% CI]: 3.264 [1.645–6.438]) in the Taiwan cohort, and 26.1% vs. 49.0% ( p = 0.048) (1.513 [1.001–2.288]) in the TCGA cohorts, respectively. Caspase‐8 mutation was also individually associated with poor prognosis for TNM stage I/II/III/IV, respectively. CASP8 R127* and R494*, defined as pathogenic mutations in ClinVar, were presented in both cohorts. Conclusions Caspase‐8 mutation was the most significant genetic alteration impacting prognosis.

Ground penetrating radar (GPR) image inversion is of great significance for interpreting GPR data. In practical applications, the complexity and nonuniformity of underground structures bring noise and clutter interference, making GPR inversion problems more challenging. To address these issues, this study proposes a two-stage GPR image inversion network called MHInvNet based on multi-scale dilated convolution (MSDC) and hybrid attention gate (HAG). This method first denoises the B-scan through the first network MHInvNet1, then combines the denoised B-scan from MHInvNet1 with the undenoised B-scan as input to the second network MHInvNet2 for inversion to reconstruct the distribution of the permittivity of underground targets. To further enhance network performance, the MSDC and HAG modules are simultaneously introduced to both networks. Experimental results from simulated and actual measurement data show that MHInvNet can accurately invert the position, shape, size, and permittivity of underground targets. A comparison with existing methods demonstrates the superior inversion performance of MHInvNet.