COVID-19 manifests with a wide spectrum of clinical phenotypes that are characterized by exaggerated and misdirected host immune responses1–6. Although pathological innate immune activation is well-documented in severe disease1, the effect of autoantibodies on disease progression is less well-defined. Here we use a high-throughput autoantibody discovery technique known as rapid extracellular antigen profiling7 to screen a cohort of 194 individuals infected with SARS-CoV-2, comprising 172 patients with COVID-19 and 22 healthcare workers with mild disease or asymptomatic infection, for autoantibodies against 2,770 extracellular and secreted proteins (members of the exoproteome). We found that patients with COVID-19 exhibit marked increases in autoantibody reactivities as compared to uninfected individuals, and show a high prevalence of autoantibodies against immunomodulatory proteins (including cytokines, chemokines, complement components and cell-surface proteins). We established that these autoantibodies perturb immune function and impair virological control by inhibiting immunoreceptor signalling and by altering peripheral immune cell composition, and found that mouse surrogates of these autoantibodies increase disease severity in a mouse model of SARS-CoV-2 infection. Our analysis of autoantibodies against tissue-associated antigens revealed associations with specific clinical characteristics. Our findings suggest a pathological role for exoproteome-directed autoantibodies in COVID-19, with diverse effects on immune functionality and associations with clinical outcomes. Rapid extracellular antigen profiling of a cohort of 194 individuals infected with SARS-CoV-2 uncovers diverse autoantibody responses that affect COVID-19 disease severity, progression and clinical and immunological characteristics.

Abstract Over the last century, outbreaks and pandemics have occurred with disturbing regularity, necessitating advance preparation and large-scale, coordinated response. Here, we developed a machine learning predictive model of disease severity and length of hospitalization for COVID-19, which can be utilized as a platform for future unknown viral outbreaks. We combined untargeted metabolomics on plasma data obtained from COVID-19 patients (n = 111) during hospitalization and healthy controls (n = 342), clinical and comorbidity data (n = 508) to build this patient triage platform, which consists of three parts: (i) the clinical decision tree, which amongst other biomarkers showed that patients with increased eosinophils have worse disease prognosis and can serve as a new potential biomarker with high accuracy (AUC = 0.974), (ii) the estimation of patient hospitalization length with ± 5 days error (R 2 = 0.9765) and (iii) the prediction of the disease severity and the need of patient transfer to the intensive care unit. We report a significant decrease in serotonin levels in patients who needed positive airway pressure oxygen and/or were intubated. Furthermore, 5-hydroxy tryptophan, allantoin, and glucuronic acid metabolites were increased in COVID-19 patients and collectively they can serve as biomarkers to predict disease progression. The ability to quickly identify which patients will develop life-threatening illness would allow the efficient allocation of medical resources and implementation of the most effective medical interventions. We would advocate that the same approach could be utilized in future viral outbreaks to help hospitals triage patients more effectively and improve patient outcomes while optimizing healthcare resources.

Introduction: Artificial intelligence (AI) tools may enable the detection of transthyretin amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM) from 12-lead electrocardiographic (ECG) images and point-of-care ultrasonography (POCUS). The TRACE-AI study is designed to examine the burden and outcomes of potentially undiagnosed cases through the opportunistic deployment of multimodality AI algorithms. Research Question: To explore the burden and prognosis of probable ATTR-CM identified by opportunistically deployed AI-ECG and AI-POCUS in the emergency department (ED). Methods: Across a diverse, 5-hospital health system, we identified individuals never diagnosed with ATTR-CM who had previously sought care in the ED during 2013-2023 and had no history of heart failure (HF) at baseline. Among these, 17,564 individuals (median age 52 [IQR: 36-66] years; 9,407 [53.6%] women, 4,520 [25.7%] Black and 3,180 [18.1%] Hispanic) had undergone a 12-lead ECG and POCUS within one day of each other ( Fig. 1 ). We deployed validated AI algorithms for ATTR-CM from 12-lead ECG images and POCUS videos to obtain study-level probabilities of ATTR-CM. We stratified the population based on validated AI-ECG and AI-POCUS thresholds and examined the associations of screen positivity with mortality and HF hospitalization in Cox models adjusted for age, sex, hypertension, and diabetes mellitus. Results: Among 17,564 eligible individuals, 780 (4.4%) screened positive by AI-ECG, and 286 (1.6%) by both modalities. Over a median follow-up of 2.2 [IQR: 1.2-5.9] years, there were 1,226 deaths and 458 HF hospitalizations. Screen positivity on both modalities conferred a 1.7-fold higher adjusted risk of death (adj. HR 1.70 [95%CI: 1.31-2.22], Fig. 2A ) and 2.2-fold higher risk of HF hospitalization (adj. HR 2.18 [95%CI: 1.44-3.30], Fig. 2B ), compared with those screening negative on both modalities. Even among those screening positive on one modality, there was a significant 1.2-fold and 1.5-fold higher risk of death and HF hospitalization relative to the reference group ( Fig 2A-B ). Conclusions: Scalable AI technology applied to ECG images and POCUS as part of their ED care identified that ~1.6% of individuals screened positive for ATTR-CM on both modalities but without eventual clinical diagnosis. This group of patients with probable undiagnosed ATTR-CM had a higher risk of long-term adverse outcomes. This underscores the need for improving ATTR-CM diagnostic rates through scalable technology applied in routine care.

Introduction: Point-of-care ultrasonography (POCUS) is routinely performed across emergency departments (EDs), but interpretation is generally restricted to acute pathology. We sought to evaluate the outcomes of individuals who had undergone an ED POCUS, but were never diagnosed with cardiomyopathy, using artificial intelligence (AI)-defined signatures of left ventricular hypertrophy (LVH) and key sub-phenotypes (hypertrophic cardiomyopathy [HCM], transthyretin amyloid cardiomyopathy [ATTR-CM], and aortic stenosis [AS]) on POCUS. Methods: First, using 261,756 videos from 9,667 standard transthoracic echocardiograms (TTEs) across a large, diverse health system, we trained a view quality-adapted, video-based deep learning model to detect a) LVH, representing the mean of a multi-label classifier for i) moderate or greater nominal severity as reported by the echocardiographer; ii) left ventricular posterior wall thickness [LVPWd] of ≥1.3 cm, and/or iii) interventricular septum thickness [IVSd] of ≥1.3 cm, and b) known cardiomyopathy defined by non-mutually exclusive labels of i) ATTR-CM, ii) HCM, and/or iii) AS ( Fig. 1A ). We deployed these tools among adult patients without known cardiomyopathy who underwent clinical POCUS across EDs (2013-2023) linked to in-hospital and out-of-hospital death data. We explored the association between distinct label output probabilities and all-cause mortality in age- and sex-adjusted Cox regression models ( Fig. 1B ). Results: Among 24,448 individuals (median age 58, [IQR 40-73] years; 13,478 [55.1%] women) followed over 2.2 [IQR: 1.1-5.8] years, higher AI-POCUS probabilities for LVH were associated with worse long-term prognosis, with a 29% higher mortality risk in the highest vs lowest AI-defined quintile (adj. HR 1.29 [95%CI: 1.13, 1.46]) ( Fig. 2A ). When stratifying based on the probability of distinct phenotypes, an ATTR-CM-like phenotype in the highest (vs lowest) quintile conferred a 39% higher adjusted risk of death (adj. HR 1.39 [95%CI: 1.22, 1.59]) ( Fig. 2B ). Similarly, there was a 14% (adj. HR 1.14 [95%CI: 1.01, 1.30]) and 15% (adj. HR 1.15 [95%CI: 1.02-1.29]) higher risk of death in the highest (vs lowest) AS ( Fig. 2C ) and HCM ( Fig. 2D ) phenotypic quintiles, respectively. Conclusions: AI-enabled automated identification and phenotyping of LVH is feasible on routine POCUS studies and identifies individuals who are at risk of premature mortality, potentially due to undiagnosed cardiomyopathy.

Identifying structural heart diseases (SHDs) early can change the course of the disease, but their diagnosis requires cardiac imaging, which is limited in accessibility.