Abstract Objective Recurrent digital ulcers are a manifestation of vascular disease in patients with systemic sclerosis (SSc; scleroderma) and lead to pain, impaired function, and tissue loss. We investigated whether treatment with the endothelin receptor antagonist, bosentan, decreased the development of new digital ulcers in patients with SSc. Methods This was a randomized, prospective, placebo‐controlled, double‐blind study of 122 patients at 17 centers in Europe and North America, evaluating the effect of treatment on prevention of digital ulcers. The primary outcome variable was the number of new digital ulcers developing during the 16‐week study period. Secondary assessments included healing of existing digital ulcers and evaluation of hand function using the Scleroderma Health Assessment Questionnaire. Results Patients receiving bosentan had a 48% reduction in the mean number of new ulcers during the treatment period (1.4 versus 2.7 new ulcers; P = 0.0083). Patients who had digital ulcers at the time of entry in the study were at higher risk for the development of new ulcers; in this subgroup the mean number of new ulcers was reduced from 3.6 to 1.8 ( P = 0.0075). In patients receiving bosentan, a statistically significant improvement in hand function was observed. There was no difference between treatment groups in the healing of existing ulcers. Serum transaminase levels were elevated to >3‐fold the upper limit of normal in bosentan‐treated patients; this elevation is comparable with that observed in previous studies of this agent. Other side effects were similar in the 2 treatment groups. Conclusion Endothelins may play an important role in the pathogenesis of vascular disease in patients with SSc. Treatment with the endothelin receptor antagonist bosentan may be effective in preventing new digital ulcers and improving hand function in patients with SSc.

Induced human fibroblasts produce several mRNAs encoding interferon (IFN) activity. We previously cloned cDNA for a 1.3-kb RNA designated IFN-beta 2 and distinct from the 0.9-kb IFN-beta 1 mRNA. In vitro transcription--translation mapping of the full-length IFN-beta 2 cDNA sequence, shows that it encodes a 23.7-kd protein of 212 amino acids. This cDNA, fused to the SV40 early gene promoter, was transfected and amplified in Chinese hamster ovary cells and clones were obtained which constitutively produce human interferon activity. Two IFN-beta 2 genomic clones were isolated and their expression in hamster and mouse cells also produces biologically active rIFN-beta 2. Specific immunoassays show that IFN-beta 2 secreted by DNA-transformed rodent cells is a processed 21-kd protein, whose activity is cross-neutralized by antibodies to human IFN-beta 1 but not to IFN-alpha or gamma. The immunoassay also demonstrates the induction of IFN-beta 2 secretion by fibroblasts in response to growth-regulatory cytokines, such as interleukin-1 and tumor necrosis factor. The function of this IFN-beta 2 as an autoregulatory inhibitor of cell growth is discussed.

Ischaemic digital ulcers (DUs) are common in patients with systemic sclerosis (SSc) and are a cause of disease-related morbidity. In an earlier trial, treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist, reduced the occurrence of new DUs by 48%. The present study (RAPIDS-2, for 'RAndomized, double-blind, Placebo-controlled study with bosentan on healing and prevention of Ischemic Digital ulcers in patients with systemic Sclerosis') was conducted to more fully evaluate the effects of bosentan treatment on DUs associated with SSc.This double-blind, placebo-controlled trial conducted at 41 centres in Europe and North America randomised 188 patients with SSc with at least 1 active DU ('cardinal ulcer') to bosentan 62.5 mg twice daily for 4 weeks and 125 mg twice daily thereafter for 20 weeks (n=98) or matching placebo (n=90; total 24 weeks). The two primary end points were the number of new DUs and the time to healing of the cardinal ulcer. Secondary end points included pain, disability and safety.Over 24 weeks, bosentan treatment was associated with a 30% reduction in the number of new DUs compared with placebo (mean ± standard error: 1.9±0.2 vs 2.7±0.3 new ulcers; p=0.04). This effect was greater in patients who entered the trial with more DUs. There was no difference between treatments in healing rate of the cardinal ulcer or secondary end points of pain and disability. Peripheral oedema and elevated aminotransferases were associated with bosentan treatment.Bosentan treatment reduced the occurrence of new DUs in patients with SSc but had no effect on DU healing. Bosentan was well tolerated and may be a useful adjunct in the management of patients with SSc with recurrent DUs.

Abstract Objective To evaluate CAT‐192, a recombinant human antibody that neutralizes transforming growth factor β1 (TGFβ1), in the treatment of early‐stage diffuse cutaneous systemic sclerosis (dcSSc). Methods Patients with SSc duration of <18 months were randomly assigned to the placebo group or to 1 of 3 CAT‐192 treatment groups: 10 mg/kg, 5 mg/kg, 0.5 mg/kg. Infusions were given on day 0 and weeks 6, 12, and 18. The primary objective of this study was to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of CAT‐192. Secondary outcomes included the modified Rodnan skin thickness score (MRSS), the Scleroderma Health Assessment Questionnaire, assessment of organ‐based disease, serum levels of soluble interleukin‐2 receptor, collagen propeptides (N propeptide of type I [PINP] and type III collagen), and tissue levels of messenger RNA for procollagens I and III and for TGFβ1 and TGFβ2. Results Forty‐five patients were enrolled. There was significant morbidity and mortality, including 1 death in the group receiving 0.5 mg/kg of CAT‐192 and 3 deaths in the group receiving 5 mg/kg of CAT‐192. There were more adverse events and more serious adverse events in patients receiving CAT‐192 than in those receiving placebo, although these events were not more frequent in the high‐dose treatment group. The MRSS improved in all groups during the study, but there was no evidence of a treatment effect for CAT‐192. Improvement in the MRSS correlated with the disease duration (r = −0.54, P = 0.0008). Changes in the PINP level from baseline correlated with changes in the MRSS (r = 0.37, P = 0.027). Conclusion We report the first evaluation of a systemically administered and repeatedly dosed anti‐TGFβ1 drug. In this pilot study, CAT‐192, in doses up to 10 mg/kg, showed no evidence of efficacy. The utility of clinical and biochemical outcome measures and the feasibility of multicenter trials of early dcSSc were confirmed.

Abstract Objective A phase II randomized controlled trial of recombinant human relaxin suggested that a dosage of 25 μg/kg/day was safe and clinically effective in improving skin disease and reducing functional disability in scleroderma (systemic sclerosis; SSc). We undertook a large randomized, double‐blind, placebo‐controlled clinical trial to compare placebo with 10 μg/kg/day and 25 μg/kg/day recombinant human relaxin, given for 24 weeks in patients with stable, diffuse, moderate‐to‐severe SSc. Methods Men and women ages 18–70 years with diffuse cutaneous SSc (dcSSc) were administered recombinant human relaxin (10 μg/kg/day or 25 μg/kg/day) or placebo for 24 weeks as a continuous subcutaneous infusion. There was a followup safety visit at week 28. Results The primary outcome measure, the modified Rodnan skin thickness score, was similar among the 3 groups at baseline and at weeks 4, 12, and 24. Secondary outcomes such as functional disability were similar in all 3 groups, while the forced vital capacity decreased significantly in the relaxin groups. The discontinuation of both doses of relaxin at week 24 led to statistically significant declines in creatinine clearance and serious renal adverse events (defined as doubling of serum creatinine, renal crisis, or grade 3 or 4 essential hypertension) in 7 patients who had received relaxin therapy but in none who had received placebo. Conclusion Recombinant relaxin was not significantly better than placebo in improving the total skin score or pulmonary function or in reducing functional disability in patients with dcSSc. In addition, relaxin was associated with serious renal adverse events, the majority of which occurred after stopping the infusion. If relaxin is used therapeutically for any conditions other than scleroderma, close monitoring of blood pressure and renal function must be performed.

Abstract Objective To determine the validity, reliability, and feasibility of durometer measurements of skin hardness as an outcome measure in clinical trials of scleroderma. Methods Skin hardness was measured during a multicenter treatment trial for scleroderma using handheld digital durometers with a continuous scale. Skin thickness was measured by modified Rodnan skin score (MRSS). Other outcome data collected included the Scleroderma Health Assessment Questionnaire. In a reliability exercise in advance of the trial, 9 investigators examined the same 5 scleroderma patients by MRSS and durometry. Results Forty‐three patients with early diffuse cutaneous systemic sclerosis were studied at 11 international centers (mean age 49 years [range 24–76], median disease duration 6.4 months [range 0.3–23], and median baseline MRSS 22 [range 11–38]). The reliability of durometer measurements was excellent, with high interobserver intraclass correlation coefficients (ICCs) (0.82–0.92), and each result was greater than the corresponding skin site ICCs for MRSS (0.54–0.85). Baseline durometer scores correlated well with MRSS (r = 0.69, P < 0.0001), patient self‐assessments of skin disease (r = 0.69, P < 0.0001), and Health Assessment Questionnaire (HAQ) disability scores (r = 0.34, P = 0.03). Change in durometer scores correlated with change in MRSS (r = 0.70, P < 0.0001), change in patient self‐assessments of skin disease (r = 0.52, P = 0.003), and change in HAQ disability scores (r = 0.42, P = 0.017). The effect size was greater for durometry than for MRSS or patient self‐assessment. Conclusion Durometer measurements of skin hardness in patients with scleroderma are reliable, simple, accurate, demonstrate good sensitivity to change compared with traditional skin scoring, and reflect patients' self‐assessments of their disease. Durometer measurements are valid, objective, and scalable, and should be considered for use as a complementary outcome measure to skin scoring in clinical trials of scleroderma.

Rationale: FVC percent predicted (FVC%) is the primary outcome measure in clinical trials of systemic sclerosis interstitial lung disease. For interpretation of change in the FVC% over time, it is important to define whether these changes are clinically meaningful.Objectives:: To assess the reliability and the minimal clinically important differences (MCID) for FVC% in the Scleroderma Lung Study I and II (SLS-I and -II).Methods: Using data from SLS-I and -II (N = 300), we evaluated the test-retest reliability for FVC% (screening vs. baseline) using intraclass correlation. MCID estimates at 12 months were calculated in the pooled cohort (SLS-I and -II) using two anchors: Transition Dyspnea Index (≥change of 1.5 units for improvement and worsening, respectively) and the Medical Outcomes Short Form-36 Health Transition question (“Compared with one year ago, how would you rate your health in general now”?), where “somewhat better” or “somewhat worse” were defined as the MCID estimates. We next assessed the association of MCID estimates for improvement and worsening of FVC% with patient-reported outcomes (PROs) and computer-assisted quantitation of extent of fibrosis (QLF) and of total interstitial lung disease (QILD) on high-resolution computed tomography. Student’s t test was used to compare the mean difference in outcomes between the MCID improvement/worsening and the “no change” group.Measurements and Main Results: Reliability of FVC%, assessed at a mean of 34 days, intraclass correlation was 0.93 for the pooled cohort. The MCID estimates for the pooled cohort at 12 months for FVC% improvement ranged from 3.0% to 5.3% and for worsening from −3.0% to −3.3%. FVC% improvement by greater than or equal to MCID was associated with either statistically significant or numerical improvements in some PROs, QILD, and QLF, whereas FVC% worsening greater than or equal to MCID was associated with statistically significant or numerical worsening of PROs, QILD, and QLF.Conclusions: FVC% has acceptable test-retest reliability, and we have provided the MCID estimates for FVC% in systemic sclerosis interstitial lung disease–based changes at 12 months from baseline in two clinical trials.Clinical trial registered with www.clinicaltrials.gov (NCT00004563 for SLS-I and NCT00883129 for SLS-II).

Scleroderma Lung Study (SLS) was designed to evaluate the efficacy and safety of oral cyclophosphamide (CYC) versus placebo taken for 1 year for scleroderma-associated interstitial lung disease. An independent medication control officer (MCO), usually a physician, at each center was assigned to monitor laboratory and clinical toxicity of study medication and regulate its dosing based on these results. By having an MCO who watched and managed toxicity, the study investigators were free to care for study patients and to assess study outcomes without the potential bias of knowing toxicity data (toxicity from cyclophosphamide is distinctive - cytopenias and hematuria in particular).To assess the usefulness of an MCO, whose chief role was to maintain safety while retaining the blinding in the clinical trial.Patients had safety laboratory testing every 2-4 weeks and results were sent directly to the MCO within 2 days of the test. Other clinical adverse events (AEs) were reported by the patient to a nurse coordinator who reported them to the MCO who then managed the AEs to preserve the blinding of investigators caring for the patients. The MCO was provided pre-determined algorithms for dose adjustments of test medication based on the presence and severity of laboratory abnormalities.Safety monitoring by the MCO was effective in the early detection of drug toxicity with provision of appropriate medical intervention on a timely basis. At the same time, investigator blinding appeared to be maintained.The testing of MCO effectiveness in maintaining blinding and consistency was not defined as an a priori hypothesis and thus complete data relating to the efficacy of the MCO were not collected in a prospective fashion.An MCO and pre-specified monitoring and dosing guidelines, coupled with uniform pre-specified responses to AEs, may be used effectively to preserve investigator blinding and provide consistency in response to AEs in a clinical trial setting, even when AEs of the test medication are distinctive.