The 1971 preliminary criteria for the classification of systemic lupus erythematosus (SLE) were revised and updated to incorporate new immunologic knowledge and improve disease classification. The 1982 revised criteria include fluorescence antinuclear antibody and antibody to native DNA and Sm antigen. Some criteria involving the same organ systems were aggregated into single criteria. Raynaud's phenomenon and alopecia were not included in the 1982 revised criteria because of low sensitivity and specificity. The new criteria were 96% sensitive and 96% specific when tested with SLE and control patient data gathered from 18 participating clinics. When compared with the 1971 criteria, the 1982 revised criteria showed gains in sensitivity and specificity.

We conducted a double-blind, randomized, placebo-controlled trial to determine the effects of oral cyclophosphamide on lung function and health-related symptoms in patients with evidence of active alveolitis and scleroderma-related interstitial lung disease.

Abstract Objective . To determine the range of antinuclear antibodies (ANA) in “healthy” individuals compared with that in patients with systemic lupus erythematosus (SLE), systemic sclerosis (SSc; scleroderma), Sjögren's syndrome (SS), rheumatoid arthritis (RA), or soft tissue rheumatism (STR). Methods . Fifteen international laboratories experienced in performing tests for ANA by indirect immunofluorescence participated in analyzing coded sera from healthy individuals and from patients in the 5 different disease groups described above. Except for the stipulation that HEp‐2 cells should be used as substrate, each laboratory used its own in‐house methodology so that the data might be expected to reflect the output of a cross‐section of worldwide ANA reference laboratories. The sera were analyzed at 4 dilutions: 1:40, 1:80, 1:160, and 1:320. Results . In healthy individuals, the frequency of ANA did not differ significantly across the 4 age subgroups spanning 20–60 years of age. This putatively normal population was ANA positive in 31.7% of individuals at 1:40 serum dilution, 13.3% at 1:80, 5.0% at 1:160, and 3.3% at 1:320. In comparison with the findings among the disease groups, a low cutoff point at 1:40 serum dilution (high sensitivity, low specificity) could have diagnostic value, since it would classify virtually all patients with SLE, SSc, or SS as ANA positive. Conversely, a high positive cutoff at 1:160 serum dilution (high specificity, low sensitivity) would be useful to confirm the presence of disease in only a portion of cases, but would be likely to exclude 95% of normal individuals. Conclusion . It is recommended that laboratories performing immunofluorescent ANA tests should report results at both the 1:40 and 1:160 dilutions, and should supply information on the percentage of normal individuals who are positive at these dilutions. A low‐titer ANA is not necessarily insignificant and might depend on at least 4 specific factors. ANA assays can be a useful discriminant in recognizing certain disease conditions, but can create misunderstanding when the limitations are not fully appreciated.

The Scleroderma Lung Study enrolled 158 patients with scleroderma-related interstitial lung disease in a placebo-controlled trial of oral cyclophosphamide (CYC). Although treatment-related benefits in pulmonary function, skin scores, and patient-centered outcomes were demonstrated after 1 year of therapy, the duration of benefit beyond 1 year was unclear.A second year of follow-up was performed to determine if these effects persisted after stopping treatment.A detailed analysis of data obtained over the two years of the study was performed.Using a longitudinal joint model, we analyzed FVC, total lung capacity, transitional dyspnea index, Rodnan skin scores, and the Health Assessment Questionnaire-Disability Index during the second year, after adjusting for baseline values, baseline fibrosis score, and nonignorable missing data. Evaluable subjects (72 CYC; 73 placebo) included 93 who completed all visits plus 52 who completed at least 6 months of therapy and returned at 24 month or had their 24-month data imputed. The beneficial effects of CYC on pulmonary function and health status continued to increase through 18 months, after which they dissipated, whereas skin improvements dissipated after 12 months. In contrast, the positive effect on dyspnea persisted through 24 months. Adverse events were uncommon.One year of CYC improved lung function, skin scores, dyspnea, and health status/disability, effects which either persisted or increased further for several months after stopping therapy. However, except for a sustained impact on dyspnea, all of these effects waned and were no longer apparent at 24 months. Treatment strategies aimed at extending the positive therapeutic effects observed with CYC should be considered. Clinical trial registered with www.clinicaltrials.gov (NCT 000004563).

By using histologic, immunofluorescent, and electron microscopic observations of 52 patients with systemic lupus erythematosus and renal involvement, three different forms of lupus nephritis, each having typical clinical features and course, were identified. Focal proliferative lupus nephritis was characterized by urinary abnormalities, rarely with the nephrotic syndrome or renal insufficiency; the renal manifestations remitted readily in association with corticoid therapy, and progression to renal failure did not occur. Diffuse proliferative lupus nephritis was characterized by the nephrotic syndrome, usually with renal insufficiency; remissions were observed in about half of the patients, most of whom relapsed, and most patients with the diffuse proliferative type died of renal insufficiency within 3 years. Membranous lupus nephritis was characterized by the nephrotic syndrome; remissions were observed in about one third and were occasionally sustained—in most, the nephrotic syndrome was persistent, and renal insufficiency developed. Marked diastolic hypertension, papilledema, heart failure, encephalopathy, and rapidly progressive renal failure was observed in five patients in whom the kidney at postmortem showed fibrinoid arteritis and arteriolitis.

Abstract Objective A phase II randomized controlled trial of recombinant human relaxin suggested that a dosage of 25 μg/kg/day was safe and clinically effective in improving skin disease and reducing functional disability in scleroderma (systemic sclerosis; SSc). We undertook a large randomized, double‐blind, placebo‐controlled clinical trial to compare placebo with 10 μg/kg/day and 25 μg/kg/day recombinant human relaxin, given for 24 weeks in patients with stable, diffuse, moderate‐to‐severe SSc. Methods Men and women ages 18–70 years with diffuse cutaneous SSc (dcSSc) were administered recombinant human relaxin (10 μg/kg/day or 25 μg/kg/day) or placebo for 24 weeks as a continuous subcutaneous infusion. There was a followup safety visit at week 28. Results The primary outcome measure, the modified Rodnan skin thickness score, was similar among the 3 groups at baseline and at weeks 4, 12, and 24. Secondary outcomes such as functional disability were similar in all 3 groups, while the forced vital capacity decreased significantly in the relaxin groups. The discontinuation of both doses of relaxin at week 24 led to statistically significant declines in creatinine clearance and serious renal adverse events (defined as doubling of serum creatinine, renal crisis, or grade 3 or 4 essential hypertension) in 7 patients who had received relaxin therapy but in none who had received placebo. Conclusion Recombinant relaxin was not significantly better than placebo in improving the total skin score or pulmonary function or in reducing functional disability in patients with dcSSc. In addition, relaxin was associated with serious renal adverse events, the majority of which occurred after stopping the infusion. If relaxin is used therapeutically for any conditions other than scleroderma, close monitoring of blood pressure and renal function must be performed.

Abstract Objective To determine whether baseline self‐assessment measures of health status and physiologic indices of disease severity in alveolitis‐positive patients with systemic sclerosis (SSc) correlate with the severity of their dyspnea, and to quantify functional impairment in patients with scleroderma lung disease and compare it with that in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Methods SSc patients (n = 138) with diffuse (n = 81) or limited (n = 57) cutaneous disease and active alveolitis (determined by bronchoalveolar lavage and/or high‐resolution computed tomography) who participated in the National Heart, Lung, and Blood Institute–sponsored, multicenter, parallel‐group, double‐blind, randomized, placebo‐controlled trial of oral cyclophosphamide for treatment of SSc‐associated interstitial lung disease were evaluated. Pearson's univariate correlations were determined between the Short Form 36 (SF‐36) physical component summary (PCS) and mental component summary (MCS) scales, functional questionnaires, and physiologic parameters of breathing (forced vital capacity [FVC] and single‐breath diffusing capacity for carbon monoxide [DL CO ]). Student's t ‐test was used to compare subgroups. Scores from 2 instruments for self‐assessment of breathlessness, Mahler's baseline dyspnea index (BDI) and a visual analog scale (VAS) for breathing, were divided at the median. Values for the DL CO and FVC (% predicted) were divided based on the American Thoracic Society guidelines for mild (>70% of predicted), moderate (50–70% of predicted), and severe (<50% of predicted) physiologic impairment. Results Scores on the BDI and VAS for breathing were highly correlated (r = −0.61). The PCS and MCS were able to differentiate patients with more breathlessness (measured by BDI and VAS for breathing) and more abnormal physiologic measures (FVC and DL CO ). In SSc patients with alveolitis, all 8 domains of the SF‐36 were significantly impaired as compared with the healthy population and were similar to those reported by patients with COPD. Conclusion The SF‐36 was able to discriminate between scleroderma lung disease patients with more severe and less severe breathlessness, the primary symptom of active alveolitis. The SF‐36 complements the BDI and VAS scores for breathing in scleroderma lung disease and is variably correlated with results of pulmonary function tests, suggesting that the SF‐36 should be included as an outcome measure in intervention trials in this population.

Abstract Objective To assess the impact of cyclophosphamide (CYC) on the health‐related quality of life (HRQOL) of patients with scleroderma after 12 months of treatment. Methods One hundred fifty‐eight subjects participated in the Scleroderma Lung Study, with 79 each randomized to CYC and placebo arms. The study evaluated the results of 3 measures of health status: the Short Form 36 (SF‐36), the Health Assessment Questionnaire (HAQ) disability index (DI), and Mahler's dyspnea index, and the results of 1 preference‐based measure, the SF‐6D. The differences in the HRQOL between the 2 groups at 12 months were calculated using a linear mixed model. Responsiveness was evaluated using the effect size. The proportion of subjects in each treatment group whose scores improved at least as much as or more than the minimum clinically important difference (MCID) in HRQOL measures was assessed. Results After adjustment for baseline scores, differences in the HAQ DI, SF‐36 role physical, general health, vitality, role emotional, mental health scales, and SF‐36 mental component summary (MCS) score were statistically significant for CYC versus placebo ( P < 0.05). Effect sizes were negligible (<0.20) for all of the scales of the SF‐36, HAQ DI, and SF‐6D at 12 months. In contrast, a higher proportion of patients who received CYC achieved the MCID compared with placebo in the HAQ DI score (30.9% versus 14.8%), transitional dyspnea index score (46.4% versus 12.7%), SF‐36 MCS score (33.3% versus 18.5%), and SF‐6D score (21.3% versus 3.8%). Conclusion One year of treatment with CYC leads to an improvement in HRQOL in patients with scleroderma lung disease.

Rationale: FVC percent predicted (FVC%) is the primary outcome measure in clinical trials of systemic sclerosis interstitial lung disease. For interpretation of change in the FVC% over time, it is important to define whether these changes are clinically meaningful.Objectives:: To assess the reliability and the minimal clinically important differences (MCID) for FVC% in the Scleroderma Lung Study I and II (SLS-I and -II).Methods: Using data from SLS-I and -II (N = 300), we evaluated the test-retest reliability for FVC% (screening vs. baseline) using intraclass correlation. MCID estimates at 12 months were calculated in the pooled cohort (SLS-I and -II) using two anchors: Transition Dyspnea Index (≥change of 1.5 units for improvement and worsening, respectively) and the Medical Outcomes Short Form-36 Health Transition question (“Compared with one year ago, how would you rate your health in general now”?), where “somewhat better” or “somewhat worse” were defined as the MCID estimates. We next assessed the association of MCID estimates for improvement and worsening of FVC% with patient-reported outcomes (PROs) and computer-assisted quantitation of extent of fibrosis (QLF) and of total interstitial lung disease (QILD) on high-resolution computed tomography. Student’s t test was used to compare the mean difference in outcomes between the MCID improvement/worsening and the “no change” group.Measurements and Main Results: Reliability of FVC%, assessed at a mean of 34 days, intraclass correlation was 0.93 for the pooled cohort. The MCID estimates for the pooled cohort at 12 months for FVC% improvement ranged from 3.0% to 5.3% and for worsening from −3.0% to −3.3%. FVC% improvement by greater than or equal to MCID was associated with either statistically significant or numerical improvements in some PROs, QILD, and QLF, whereas FVC% worsening greater than or equal to MCID was associated with statistically significant or numerical worsening of PROs, QILD, and QLF.Conclusions: FVC% has acceptable test-retest reliability, and we have provided the MCID estimates for FVC% in systemic sclerosis interstitial lung disease–based changes at 12 months from baseline in two clinical trials.Clinical trial registered with www.clinicaltrials.gov (NCT00004563 for SLS-I and NCT00883129 for SLS-II).