Toxicities have limited the use of allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT) to younger, medically fit patients. In a canine HCT model, a combination of postgrafting mycophenolate mofetil (MMF) and cyclosporine (CSP) allowed stable allogeneic engraftment after minimally toxic conditioning with low-dose (200 cGy) total-body irradiation (TBI). These findings, together with the known antitumor effects of donor leukocyte infusions (DLIs), led to the design of this trial. Forty-five patients (median age 56 years) with hematologic malignancies, HLA-identical sibling donors, and relative contraindications to conventional HCT were treated. Immunosuppression involved TBI of 200 cGy before and CSP/MMF after HCT. DLIs were given after HCT for persistent malignancy, mixed chimerism, or both. Regimen toxicities and myelosuppression were mild, allowing 53% of eligible patients to have entirely outpatient transplantations. Nonfatal graft rejection occurred in 20% of patients. Grades II to III acute graft-versus-host disease (GVHD) occurred in 47% of patients with sustained engraftment. With median follow-up of 417 days, survival was 66.7%, nonrelapse mortality 6.7%, and relapse mortality 26.7%. Fifty-three percent of patients with sustained engraftment were in complete remission, including 8 with molecular remissions. This novel allografting approach, based on the use of postgrafting immunosuppression to control graft rejection and GVHD, has dramatically reduced the acute toxicities of allografting. HCT with the induction of potent graft-versus-tumor effects can be performed in previously ineligible patients, largely in an outpatient setting. Future protocol modifications should reduce rejection and GVHD, thereby facilitating studies of allogeneic immunotherapy for a variety of malignancies. (Blood. 2001;97:3390-3400)

Patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma who have disease progression during or after the receipt of Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitor therapy have a poor prognosis. KTE-X19, an anti-CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy, may have benefit in patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma.

Loss of donor-mediated immune antitumor activity after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation (HSCT) permits relapse of hematologic cancers. We hypothesized that immune checkpoint blockade established by targeting cytotoxic T-lymphocyte–associated protein 4 with ipilimumab could restore antitumor reactivity through a graft-versus-tumor effect.

Despite current therapies, diffuse cutaneous systemic sclerosis (scleroderma) often has a devastating outcome. We compared myeloablative CD34+ selected autologous hematopoietic stem-cell transplantation with immunosuppression by means of 12 monthly infusions of cyclophosphamide in patients with scleroderma.

Toxicities of high-dose conditioning regimens have limited the use of conventional unrelated donor hematopoietic cell transplantation (HCT) to younger, medically fit patients. Based on preclinical studies, an HCT approach has been developed for elderly or medically infirm patients with HLA-matched or mismatched unrelated donors. In this study, 52 patients with hematological diseases were included. Most (88%) had preceding unsuccessful conventional HCT or refractory/advanced disease. Patients were treated with fludarabine 30 mg/m2/d from days −4 to −2, 2 Gy total body irradiation on day 0, cyclosporine at 6.25 mg/kg twice daily from day −3, and mycophenolate mofetil at 15 mg/kg twice daily from day 0. Durable donor chimerism was attained in 88% of the patients. By day 28, a median of 100% of CD56+ cells were of donor origin. Granulocyte and T-cell donor chimerism increased to medians of 100% on day 56 and day 180 (range, 55%-100%), respectively. Acute GVHD, grade II, was seen in 42% (CI, 29%-56%); grade III in 8% (CI, 0%-15%); and grade IV in 13% (CI, 4%-23%) of patients; it was fatal in 9%. The 100-day transplantation-related mortality was 11%. Complete remissions, including molecular remissions, were seen in 45% of patients with measurable disease before transplantation. Mortality from disease progression was 27% at one year. With a median follow-up of 19 months, 18 of the 52 patients (35%) were alive and 25% were in remission. HCT from HLA-matched or mismatched unrelated donors can be performed with a reduced intensity conditioning regimen in patients ineligible for conventional HCT.

Abstract The full potential of a graft-versusmyeloma effect after allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT) for patients with multiple myeloma (MM) has not been realized because of excessive early transplantation-related mortality (TRM) with conventional HCT. Autologous HCTs have been characterized by almost universal disease recurrences. The current trial combined autologous HCT with subsequent nonmyeloablative allogeneic HCT to maintain the benefits of both approaches with acceptable toxicity. Fifty-four patients, 52 years of age (median; range, 29-71 years), with previously treated stage II or III MM (52% refractory or relapsed disease) were given melphalan 200 mg/m2 and autologous HC transplants. Regimen-related toxicities after autologous HCT were moderate with a median of 6 days of neutropenia, 7 days of hospitalization, and 1 death from infection. Forty to 229 days later (median, 62 days), 52 patients received a single fraction dose of 2 Gy total body irradiation and HC transplants from HLA-identical siblings with postgrafting immunosuppression with mycophenolate mofetil (MMF) and cyclosporine (CSP). Patients experienced medians of 0 days of hospitalization, neutropenia, and thrombocytopenia. Sustained engraftment was uniform. With a median follow-up of 552 days after allografting, overall survival is 78%. One patient (2%) died before day 100 from disease progression. Thirty-eight percent of patients developed acute graft-versus-host disease (GVHD; grade II in all but 4 cases) and 46% chronic GVHD requiring therapy. Tumor responses occurred slowly. Thus far, 57% of patients have achieved complete remissions and 26% have achieved partial remissions for an overall response of 83%. Despite being evaluated in elderly patients with MM, this 2-step approach has reduced the acute toxicities of allogeneic HCT while achieving potent antitumor activities.

Objective. To describe the prevalence and clinical correlates of endoscopic gastric antral vascular ectasia (GAVE; “watermelon stomach”) in early diffuse systemic sclerosis (SSc). Methods. Subjects with early, diffuse SSc and evidence of specific internal organ involvement were considered for the Scleroderma: Cyclophosphamide Or Transplant (SCOT) trial. In the screening procedures, all patients underwent upper gastrointestinal endoscopy. Patients were then categorized into those with or without endoscopic evidence of GAVE. Demographic data, clinical disease characteristics, and autoantibody data were compared using Pearson chi-square or Student t tests. Results. Twenty-three of 103 (22.3%) individuals were found to have GAVE on endoscopy. Although not statistically significant, anti-topoisomerase I (anti-Scl70) was detected less frequently among those with GAVE (18.8% vs 44.7%; p = 0.071). Similarly, anti-RNP antibodies (anti-U1 RNP) showed a trend to a negative association with GAVE (0 vs 18.4%; p = 0.066). There was no association between anti-RNA polymerase III and GAVE. Patients with GAVE had significantly more erythema or vascular ectasias in other parts of the stomach (26.1% vs 5.0%; p = 0.003). Conclusion. Endoscopic GAVE was present on screening in almost one-fourth of these highly selected patients with early and severe diffuse SSc. While anti-Scl70 and anti-U1 RNP trended toward a negative association with GAVE, there was no correlation between anti-RNA Pol III and GAVE. Patients with GAVE had a higher frequency of other gastric vascular ectasias outside the antrum, suggesting that GAVE may represent part of the spectrum of the vasculopathy in SSc.

The Scleroderma: Cyclophosphamide or Transplantation (SCOT) trial compared hematopoietic stem cell transplant to CYC treatment in patients with early SSc with progressive skin and lung or kidney involvement. Here we describe lymphocyte phenotype abnormalities at study entry and the relation to prior DMARD therapy.Lymphocyte subsets (n = 26) measured by flow cytometry were compared in 123 heathy controls and 71 SCOT participants, including those given (n = 57) or not given (n = 14) DMARDs within 12 months of randomization.Compared with healthy controls, individuals with SSc showed significant reductions in central memory CD8 T cells, activated total and CD4 T cells, γ/δ T cells, memory B cells, myeloid and plasmacytoid dendritic cells and FOXP3+CD25+ Treg cells and increases in naïve CD4 T cells, effector memory CD4 T cells and effector CD8 T cells. A greater bias towards a IL-4+ Th2/T cytotoxic 2 (Tc2) phenotype based on the Th2:Th1 CD4 ratio and Tc2:Tc1 CD8 T cells was also found. Notably, no difference in any lymphocyte subset was observed between those given or not given prior DMARDs.In patients with early, severe SSc, significant lymphocyte subset abnormalities were observed. Prior treatment with immunosuppressive therapy did not impact the immunophenotype, suggesting that lymphocyte disturbances in scleroderma appeared to be due to the disease itself.ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov), NCT00114530.

Objective Among individuals with systemic sclerosis (SSc) randomized to cyclophosphamide (CYC) (n = 34) or hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) (n = 33), we examined longitudinal trends of clinical, pulmonary function, and quality of life measures while accounting for the influence of early failures on treatment comparisons. Methods Assuming that data were missing at random, mixed‐effects regression models were used to estimate longitudinal trends for clinical measures when comparing treatment groups. Results were compared to observed means and to longitudinal trends estimated from shared parameter models, assuming that data were missing not at random. Longitudinal trends for SSc intrinsic molecular subsets defined by baseline gene expression signatures (normal‐like, inflammatory, and fibroproliferative signatures) were also studied. Results Available observed means for pulmonary function tests appeared to improve over time in both arms. However, after accounting for participant loss, forced vital capacity in HSCT recipients increased by 0.77 percentage points/year but worsened by –3.70/year for CYC ( P = 0.004). Similar results were found for diffusing capacity for carbon monoxide and quality of life indicators. Results for both analytic models were consistent. HSCT recipients in the inflammatory (n = 20) and fibroproliferative (n = 20) subsets had superior long‐term trends compared to CYC for pulmonary and quality of life measures. HSCT was also superior for modified Rodnan skin thickness scores in the fibroproliferative subset. For the normal‐like subset (n = 22), superiority of HSCT was less apparent. Conclusion Longitudinal trends estimated from 2 statistical models affirm the efficacy of HSCT over CYC in severe SSc. Failure to account for early loss of participants may distort estimated clinical trends over the long term.

Autoimmune diseases offer unique opportunities to measure disease burden and response to immunomodulation with hematopoietic cell transplantation (HCT). To study baseline impairments in health-related quality of life (HR-QOL), we analyzed correlates of HR-QOL indices among patients with diffuse systemic sclerosis (SSc) participating in the SCOT trial. Subjects with poor prognosis SSc were enrolled in the ongoing multicenter trial comparing immunosuppression with 12 monthly infusions of CY (750mg/m2) vs. immunoablation followed by CD34-selected autologous HCT. Entry criteria are detailed at the study website (www.sclerodermatrial.org). Validated HR-QOL indices included the short form 36 (SF-36) physical component summary (PCS) and mental component summary (MCS), health assessment questionnaire-disability index (HAQ-DI), and the UCLA gastrointestinal instrument (GIT 2.0). We assessed Pearson correlations between HR-QOL indices and objective disease measures: coefficients > / = 0.32 (representing R2 > / = 10%) were considered meaningful associations. 61 subjects were evaluated before treatment: 40 were female; mean age was 46 and disease duration was 3.8 yr; mean (SD) % predicted FVC was 74.6 (16.2) and DLCO was 50.5 (8.2). Mean modified Rodnan Skin Score (mRSS) was 30.9 (9.5). mRSS measures dermal thickening ranging from 0 (none) to 51 (total body sclerosis). Baseline mean PCS was 27.4 which is 2.3 SD below the US general population. The 61 patients had moderate functional disability (mean HAQ-DI 1.4) while the mean total GIT (measured in 21 pts) was 0.76, where 0.4 signifies moderate severity. For comparison, subjects with diffuse SSc enrolled in the Scleroderma Lung Study (comparing CY with placebo, Tashkin NEJM 2006) had a higher (better) baseline PCS (32.1) and lower (better) HAQ-DI (1.02) (Khanna Arthritis Rheum 2005). The table presents Pearson's correlations between HR-QOL indices and mRSS, FVC and DLCO. Correlations (r) with magnitudes of > / = 0.32 are bolded.Table 1Baseline Pearson's Correlation Coefficients (r) for HR-QOL Measures versus Dermal and Pulmonary MeasuresVariablesmRSS1Lower scores denote better HR-QOL or lower intensity of symptoms.FVC2Higher scores denote better HR-QOL or lower intensity.DLCO2Higher scores denote better HR-QOL or lower intensity.SHAQHAQ-DI1Lower scores denote better HR-QOL or lower intensity of symptoms.0.58*Correlations significant at p<0.05. %R 2 >10% (r>0.32) are bolded.0.02-0.41*Correlations significant at p<0.05. %R 2 >10% (r>0.32) are bolded.Pain VAS1Lower scores denote better HR-QOL or lower intensity of symptoms.0.050.050.00SF-36SF-36 PCS 2Higher scores denote better HR-QOL or lower intensity.-0.47*Correlations significant at p<0.05. %R 2 >10% (r>0.32) are bolded.0.020.25SF-36 MCS2Higher scores denote better HR-QOL or lower intensity.-0.030.080.13SF-36 Physical functioning2Higher scores denote better HR-QOL or lower intensity.-0.47*Correlations significant at p<0.05. %R 2 >10% (r>0.32) are bolded.0.100.45*Correlations significant at p<0.05. %R 2 >10% (r>0.32) are bolded.SF-36 Role limitations2Higher scores denote better HR-QOL or lower intensity.-0.40*Correlations significant at p<0.05. %R 2 >10% (r>0.32) are bolded.-0.010.31*Correlations significant at p<0.05. %R 2 >10% (r>0.32) are bolded.SF-36 Pain 2Higher scores denote better HR-QOL or lower intensity.-0.200.100.08SF-36 General health 2Higher scores denote better HR-QOL or lower intensity.-0.15-0.070.07SF-36 Vitality2Higher scores denote better HR-QOL or lower intensity.-0.120.110.06SF-36 Social functioning 2Higher scores denote better HR-QOL or lower intensity.-0.170.000.07SF-36 Role emotional 2Higher scores denote better HR-QOL or lower intensity.-0.150.100.25SF-36 Mental health2Higher scores denote better HR-QOL or lower intensity.-0.040.010.17UCLA GIT 2.0Reflux scale1Lower scores denote better HR-QOL or lower intensity of symptoms.-0.34*Correlations significant at p<0.05. %R 2 >10% (r>0.32) are bolded.0.320.24Distention scale1Lower scores denote better HR-QOL or lower intensity of symptoms.-0.47*Correlations significant at p<0.05. %R 2 >10% (r>0.32) are bolded.0.270.41Diarrhea1Lower scores denote better HR-QOL or lower intensity of symptoms.0.09-0.13-0.23Constipation1Lower scores denote better HR-QOL or lower intensity of symptoms.0.08-0.11-0.30Emotional well-being1Lower scores denote better HR-QOL or lower intensity of symptoms.-0.13-0.050.07Social functioning1Lower scores denote better HR-QOL or lower intensity of symptoms.0.070.33-0.23GIT Total Score-0.290.240.171 Lower scores denote better HR-QOL or lower intensity of symptoms.2 Higher scores denote better HR-QOL or lower intensity.∗ Correlations significant at p<0.05. %R 2 >10% (r>0.32) are bolded. Open table in a new tab Patients in the SCOT study had marked baseline impairments in physical health. Objective disease measures of dermal and pulmonary involvement correlated with symptom burden. Longitudinal analysis (12 test repetitions over 72 mo) at study completion will offer unique rigor in HCT trials, provide a rich basis for comparisons with immune and mechanistic studies, and characterize alterations in HR-QOL indices across the two treatments of SSc.