Objectives

 To compare the pharmacokinetics (PK), safety and efficacy of innovator infliximab (INX) and CT-P13, a biosimilar to INX, in patients with active ankylosing spondylitis (AS). 

Methods

 Phase 1 randomised, double-blind, multicentre, multinational, parallel-group study. Patients were randomised to receive 5 mg/kg of CT-P13 (n=125) or INX (n=125). Primary endpoints were area under the concentration-time curve (AUC) at steady state and observed maximum steady state serum concentration (C_max,ss) between weeks 22 and 30. Additional PK, efficacy endpoints, including 20% and 40% improvement response according to Assessment in Ankylosing Spondylitis International Working Group criteria (ASAS20 and ASAS40), and safety outcomes were also assessed. 

Results

 Geometric mean AUC was 32 765.8 μgh/ml for CT-P13 and 31 359.3 μgh/ml for INX. Geometric mean C_max,ss was 147.0 μg/ml for CT-P13 and 144.8 μg/ml for INX. The ratio of geometric means was 104.5% (90% CI 94% to 116%) for AUC and 101.5% (90% CI 95% to 109%) for C_max,ss. ASAS20 and ASAS40 responses at week 30 were 70.5% and 51.8% for CT-P13 and 72.4% and 47.4% for INX, respectively. In the CT-P13 and INX groups more than one adverse event occurred in 64.8% and 63.9% of patients, infusion reactions occurred in 3.9% and 4.9%, active tuberculosis occurred in 1.6% and 0.8%, and 27.4% and 22.5% of patients tested positive for anti-drug antibodies, respectively. 

Conclusions

 The PK profiles of CT-P13 and INX were equivalent in patients with active AS. CT-P13 was well tolerated, with an efficacy and safety profile comparable to that of INX up to week 30.

Summary

Background

 A phase 2 trial of tocilizumab showed preliminary evidence of efficacy in systemic sclerosis. We assessed skin fibrosis and systemic sclerosis-associated interstitial lung disease (SSc-ILD) in a phase 3 trial to investigate the safety and efficacy of tocilizumab, an anti-interleukin-6 receptor antibody, in the treatment of systemic sclerosis. 

Methods

 In this multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial, participants were recruited from 75 sites in 20 countries across Europe, North America, Latin America, and Japan. Adults with diffuse cutaneous systemic sclerosis for 60 months or less and a modified Rodnan skin score (mRSS) of 10–35 at screening were randomly assigned (1:1) with a voice-web-response system to receive subcutaneous tocilizumab 162 mg or placebo weekly for 48 weeks, stratified by IL-6 levels; participants and investigators were masked to treatment group. The primary endpoint was the difference in change from baseline to week 48 in mRSS. Percentage of predicted forced vital capacity (FVC% predicted) at week 48, time to treatment failure, and patient-reported and physician-reported outcomes were secondary endpoints. This trial is registered with ClinicalTrials.gov (number NCT02453256) and is closed to accrual. 

Findings

 Between Nov 20, 2015, and Feb 14, 2017, 210 individuals were randomly assigned to receive tocilizumab (n=104) or placebo (n=106). In the intention-to-treat population, least squares mean [LSM] change from baseline to week 48 in mRSS was −6·14 for tocilizumab and −4·41 for placebo (adjusted difference −1·73 [95% CI −3·78 to 0·32]; p=0·10). The shift in distribution of change from baseline in FVC% predicted at week 48 favoured tocilizumab (van Elteren nominal p=0·002 vs placebo), with a difference in LSM of 4·2 (95% CI 2·0–6·4; nominal p=0·0002), as did time to treatment failure (hazard ratio 0·63 [95% CI 0·37–1·06]; nominal p=0·08). Change in LSM from baseline to week 48 in Health Assessment Questionnaire-Disability Index and in patient-global and physician-global visual analogue scale assessments did not differ between tocilizumab and placebo. In the safety set, infections were the most common adverse events (54 [52%] of 104 participants in the tocilizumab group, 53 [50%] of 106 in the placebo group). Serious adverse events were reported in 13 participants treated with tocilizumab and 18 with placebo, primarily infections (three events, eight events) and cardiac events (two events, seven events). 

Interpretation

 The primary skin fibrosis endpoint was not met. Findings for the secondary endpoint of FVC% predicted indicate that tocilizumab might preserve lung function in people with early SSc-ILD and elevated acute-phase reactants. Safety was consistent with the known profile of tocilizumab. 

Funding

 F Hoffmann-La Roche Ltd.

Background Tofacitinib is an oral Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis. The Oral Rheumatoid Arthritis triaL (ORAL) Strategy aimed to assess the comparative efficacy of tofacitinib monotherapy, tofacitinib plus methotrexate, and adalimumab plus methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis in patients with a previous inadequate response to methotrexate. Methods ORAL Strategy was a 1 year, double-blind, phase 3b/4, head-to-head, non-inferiority, randomised controlled trial in patients aged 18 years or older with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy. Patients were randomly assigned (1:1:1) to receive oral tofacitinib (5 mg twice daily) monotherapy, oral tofacitinib (5 mg twice daily) plus methotrexate, or subcutaneous adalimumab (40 mg every other week) plus methotrexate at 194 centres in 25 countries. Eligible patients received live zoster vaccine at investigators' discretion. The primary endpoint was the proportion of patients who attained an American College of Rheumatology response of at least 50% (ACR50) at month 6 in the full analysis set (patients who were randomly assigned to a group and received at least one dose of the study treatment). Non-inferiority between groups was shown if the lower bound of the 98·34% CI of the difference between comparators was larger than −13·0%. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02187055. Findings 1146 patients received treatment (384 had tofacitinib monotherapy; 376 had tofacitinib and methotrexate; and 386 had adalimumab and methotrexate). At 6 months, ACR50 response was attained in 147 (38%) of 384 patients with tofacitinib monotherapy, 173 (46%) of 376 patients with tofacitinib and methotrexate, and 169 (44%) of 386 patients with adalimumab and methotrexate. Non-inferiority was declared for tofacitinib and methotrexate versus adalimumab and methotrexate (difference 2% [98·34% CI −6 to 11]) but not for tofacitinib monotherapy versus either adalimumab and methotrexate (−6 [−14 to 3]) or tofacitinib and methotrexate (−8 [−16 to 1]). In total, 23 (6%) of 384 patients receiving tofacitinib monotherapy, 26 (7%) of 376 patients receiving tofacitinib plus methotrexate, and 36 (9%) of 386 patients receiving adalimumab plus methotrexate discontinued due to adverse events. Two (1%) of the 384 patients receiving tofacitinib monotherapy died. No new or unexpected safety issues were reported for either treatment in this study for up to 1 year. Interpretation Tofacitinib and methotrexate combination therapy was non-inferior to adalimumab and methotrexate combination therapy in the treatment of rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to methotrexate in this trial. Tofacitinib monotherapy was not shown to be non-inferior to either combination. Funding Pfizer Inc.

Background Circadian rhythms are changed in patients with rheumatoid arthritis. A new modified-release delivery system has been developed which adapts the release of the administered glucocorticoid to the circadian rhythms of endogenous cortisol and disease symptoms to improve the benefit–risk ratio of glucocorticoid therapy in rheumatoid arthritis. We aimed to assess the efficacy and safety of a new modified-release prednisone tablet compared with immediate-release prednisone in patients with this disease. Methods In a 12-week, multicentre, randomised, double-blind trial, 288 patients with active rheumatoid arthritis were randomly assigned to either a modified-release prednisone tablet (n=144) or to an immediate-release prednisone tablet (n=144). The modified-release tablet was taken at bedtime and prednisone was released with a delay of 4 h after ingestion. This treatment was compared with morning administration of immediate-release prednisone as an active comparator. The primary outcome measure was duration of morning stiffness of the joints. Analysis was by intention to treat. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00146640. Findings The mean relative change in duration of morning stiffness of the joints from baseline to end of treatment was significantly higher with modified-release prednisone than with immediate-release prednisone (−22·7% vs −0·4%; difference=22·4% [95% CI 0·49–44·30]; p=0·045). Patients in the prednisone modified-release group achieved a mean reduction of 44·0 (SD 136·6) min compared with baseline. The absolute difference between the treatment groups was 29·2 min (95% CI −2·59 to 61·9) in favour of modified-release prednisone (p=0·072). The safety profile did not differ between treatments. Interpretation Modified-release prednisone is well tolerated, convenient to administer, and produces a clinically relevant reduction of morning stiffness of the joints in addition to all known therapeutic effects of immediate-release prednisone.

Background:

 Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune disease characterized by symmetrical polyarthritis. The chronic inflammatory process is responsible for the premature development of atherosclerotic changes. It is estimated that RA significantly increases the risk of cardiovascular diseases, regardless of traditional risk factors. Nailfold capillaroscopy is a non-invasive, real-time assessment of the microcirculation, commonly used in the diagnosis and monitoring of patients with scleroderma spectrum diseases. Recently its application in evaluating RA patients has been considered. 

Objectives:

 The aim of the study was to evaluate microcirculation using nailfold capillaroscopy in RA patients compared to healthy individuals from the general population. Additional aim was to compare the differences in the capillaroscopy findings between RA patients with coexisting cardiovascular disease (CVD+) and RA patients without cardiovascular disease (CVD-). 

Methods:

 The study included 60 (48F/12M) RA patients, the mean age and duration of the disease were: 52.6 ± 11 years and 11.3 ± 8.3 years, respectively. In the study group, 30 individuals (23F/7M) were RA CVD+ patients, while 30 individuals (25F/5M) have no cardiovascular diseases (RA CVD-). The control group consisted of 30 (22F/8M) healthy individuals from the general population, with a mean age of 50.6 ± 8.4 years. All subjects underwent capillaroscopic examination- acquired images were assessed qualitatively, semi-quantitatively, and quantitatively. 

Results:

 No significant difference was observed in the quantitative assessment of the mean number of capillaries per 1 mm between the RA group and the control group, with values of 8.5 ± 1.2 and 8.8 ± 0.9, respectively (p=0.163). Using the semi-quantitative method, however, a higher score for capillary density was obtained in the RA group compared to the control group (p=0.023). The difference between the quantitative and semi-quantitative assessment indicates a disorganization in the arrangement of capillaries which was confirmed by the score for disorganization of capillary distribution – RA patients 0.19 ± 0.23, control group 0.05 ± 0.7 (p=0.004). RA patients had a higher average capillary width at the apex of the loop compared to the control group: RA CVD+ 17.1± 3.0 µm (p= 0.032), RA CVD- 16.2± 3.1 µm (p= 0.03), control group 15.6±2.1 µm. Using the semi-quantitative method (score) for the percentage of dilated capillaries, significantly higher values were found in the RA CVD+ group compared to the control group, with mean score values of 0.35 ± 0.31 and 0.21 ± 0.19, respectively (p=0.049). The mean score value for the number of abnormal capillaries in RA group was significantly higher compared to the control group, with values of 0.53 ± 0.46 and 0.22 ± 0.17, respectively (p<0.001). Regarding the visibility of the subpapillary plexus, significant differences were found between both the study group and the control group (p=0.001) and between the subgroups of RA patients with CVD+ and CVD- (p=0.027). When assessing the severity of microangiopathy defined as the sum of scores for the number of capillaries per 1mm, presence of abnormal capillaries and disorganization of capillaries arrangement, statistically higher values were observed in RA patients compared to the control group (p<0.001). Even when dividing the population of RA patients into CVD+ and CVD- subgroups and comparing them with the control group, significant differences were still noticeable; however, no significant difference was found between the RA CVD+ and CVD- subgroups. 

Conclusion:

 In the course of RA, the disturbances in microcirculation can be observed in the nailfold capillaroscopy. Reduced density of vascular loops, increased number of abnormal capillaries, disorganization of capillary arrangement, increased visibility of the subpapillary plexus indicate microangiopathy. Widening of the capillary loops and increased visibility of the subpapillary plexus are characteristic of RA patients with cardiovascular diseases and may be considered as potential markers of this complication. 

REFERENCES:

 NIL. 

Acknowledgements:

 NIL. 

Disclosure of Interests:

 None declared.