Objective To assess cumulative survival rates and identify independent predictors of mortality in patients with incident systemic sclerosis (SSc)–associated pulmonary arterial hypertension (PAH) who had undergone routine screening for PAH at SSc centers in the US. Methods The Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma registry is a prospective registry of SSc patients at high risk for PAH or with definite pulmonary hypertension diagnosed by right‐sided heart catheterization within 6 months of enrollment. Only patients with World Health Organization group I PAH (mean pulmonary artery pressure ≥25 mm Hg and pulmonary capillary wedge pressure ≤15 mm Hg without significant interstitial lung disease) were included in these analyses. Results In total, 131 SSc patients with incident PAH were followed for a mean ± SD of 2.0 ± 1.4 years. The 1‐, 2‐, and 3‐year cumulative survival rates were 93%, 88%, and 75%, respectively. On multivariate analysis, age >60 years (hazard ratio [HR] 3.0, 95% confidence interval [95% CI] 1.1–8.4), male sex (HR 3.9, 95% CI 1.1–13.9), functional class (FC) IV status (HR 6.5, 95% CI 1.8–22.8), and diffusing capacity for carbon monoxide (DL co ) <39% predicted (HR 4.2, 95% CI 1.3–13.8) were significant predictors of mortality. Conclusion This is the largest study describing survival in patients with incident SSc‐associated PAH followed up at multiple SSc centers in the US who had undergone routine screening for PAH. The survival rates were better than those reported in other recently described SSc‐associated PAH cohorts. Severely reduced DL co and FC IV status at the time of PAH diagnosis portended a poor prognosis in these patients.

Racial differences exist in the severity of systemic sclerosis (SSc). To enhance our knowledge about SSc in African Americans, we established a comprehensive clinical database from the largest multicenter cohort of African American SSc patients assembled to date (the Genome Research in African American Scleroderma Patients (GRASP) cohort).African American SSc patients were enrolled retrospectively and prospectively over a 30-year period (1987-2016), from 18 academic centers throughout the United States. The cross-sectional prevalence of sociodemographic, clinical, and serological features was evaluated. Factors associated with clinically significant manifestations of SSc were assessed using multivariate logistic regression analyses.The study population included a total of 1009 African American SSc patients, comprised of 84% women. In total, 945 (94%) patients met the 2013 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) classification criteria for SSc, with the remaining 64 (6%) meeting the 1980 ACR or CREST (calcinosis, Raynaud's phenomenon, esophageal dysmotility, sclerodactyly, telangiectasia) criteria. While 43% were actively employed, 33% required disability support. The majority (57%) had the more severe diffuse subtype and a young age at symptom onset (39.1 ± 13.7 years), in marked contrast to that reported in cohorts of predominantly European ancestry. Also, 1 in 10 patients had a severe Medsger cardiac score of 4. Pulmonary fibrosis evident on computed tomography (CT) chest was present in 43% of patients and was significantly associated with anti-topoisomerase I positivity. 38% of patients with CT evidence of pulmonary fibrosis had a severe restrictive ventilator defect, forced vital capacity (FVC) ≤50% predicted. A significant association was noted between longer disease duration and higher odds of pulmonary hypertension, telangiectasia, and calcinosis. The prevalence of potentially fatal scleroderma renal crisis was 7%, 3.5 times higher than the 2% prevalence reported in the European League Against Rheumatism Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) cohort.Our study emphasizes the unique and severe disease burden of SSc in African Americans compared to those of European ancestry.

Background

 Patients with normal (mean pulmonary arterial pressure (mPAP) ≤20 mm Hg) and borderline mean pulmonary pressures (21–24 mm Hg) are “at risk” of developing pulmonary hypertension (PH). The objectives of this analysis were to examine the baseline characteristics in systemic sclerosis (SSc) with normal and borderline mPAP and to explore long-term outcomes in SSc patients with borderline mPAP versus normal haemodynamics. 

Methods

 PHAROS is a multicentre prospective longitudinal cohort of patients with SSc “at risk” or recently diagnosed with resting PH on right heart catheterisation (RHC). Baseline clinical characteristics, pulmonary function tests, high-resolution CT, 2-dimensional echocardiogram and RHC results were analysed in normal and borderline mPAP groups. 

Results

 206 patients underwent RHC (results showed 35 normal, 28 borderline mPAP, 143 resting PH). There were no differences in the baseline demographics. Patients in the borderline mPAP group were more likely to have restrictive lung disease (67% vs 30%), fibrosis on high-resolution CT and a higher estimated right ventricular systolic pressure on echocardiogram (46.3 vs 36.2 mm Hg; p<0.05) than patients with normal haemodynamics. RHC revealed higher pulmonary vascular resistance and more elevated mPAP on exercise (≥30; 88% vs 56%) in the borderline mPAP group (p<0.05 for both). Patients were followed for a mean of 25.7 months and 24 patients had a repeat RHC during this period. During follow-up, 55% of the borderline mPAP group and 32% of the normal group developed resting PH (p=NS). 

Conclusions

 Patients with borderline mPAP have a greater prevalence of abnormal lung physiology, pulmonary fibrosis and the presence of exercise mPAP ≥30 mm Hg.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a leading cause of death in patients with systemic sclerosis (SSc). The purpose of this study was to assess long-term outcomes in patients with SSc-PAH.Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma is a prospective registry of patients with SSc at high risk for or with incident pulmonary hypertension from right heart catheterization. Incident World Health Organization group I PAH patients were analyzed. Kaplan-Meier survival curves were generated for the overall cohort and those who died of PAH. Multivariate Cox regression models identified predictors of mortality.Survival in 160 patients with incident SSc-PAH at 1, 3, 5, and 8 years was 95%, 75%, 63%, and 49%, respectively. PAH accounted for 52% of all deaths. When restricted to deaths from PAH, respective survival rates were 97%, 83%, 76%, and 76%, with 93% of PAH-related deaths occurring within 4 years of diagnosis. Men (hazard ratio [HR], 3.11; 95% CI, 1.38-6.98), diffuse disease (HR, 2.12; 95% CI, 1.13-3.93), systolic pulmonary artery pressure (PAP) on ECG (HR, 1.06 95% CI, 1.01-1.11), mean PAP on right heart catheterization (HR, 1.03; 95% CI, 1.001-1.07), 6-min walk distance (HR, 0.92; 95% CI, 0.86-0.99), and diffusing capacity for carbon monoxide (HR, 0.65; 95% CI, 0.46-0.92) significantly affected survival on multivariate analysis.Overall survival in PHAROS was higher than other SSc-PAH cohorts. PAH accounted for more than one-half of deaths and primarily within the first few years after PAH diagnosis. Optimization of treatment for those at greatest risk of early PAH-related death is crucial.

PHAROS registry is a prospective longitudinal cohort study to understand the natural history of pulmonary hypertension (PH) in systemic sclerosis (SSc). “At-risk” pulmonary arterial hypertension (PAH) is defined by these entry criteria: echocardiogram (echo) systolic pulmonary arterial pressure (sPAP) >40 mmHg, diffusion lung capacity of carbon monoxide (DLco) <55% predicted, or ratio of percentage forced vital capacity (FVC)/percentage DLco >1.6, as measured by pulmonary function testing (PFT). Patients were followed up annually and right heart catheterization (RHC) performed if PH was suspected. We used descriptive statistics and Kaplan–Meier estimate of time to PH diagnosis. A total of 251 “at-risk” subjects were enrolled between 2005 and 2012 and followed up for mean of 2.5 ± 1.2 years. The mean age at entry was 56.7 ± 11.0 and disease duration was 9.9 ± 8.7 years. Overall, 82 patients had RHC, and 35 were confirmed to have new PH. There were no differences in age, gender, SSc subtypes, antibodies, and disease duration between the “at-risk” and new PH groups. Using Kaplan–Meier survival, the time to PH was 10% at 2 years, 13% at 3 years, and 25% at 5 years. Most new PH patients at entry met the PFT criteria (76%), had significantly higher sPAP (p = 0.013), had shorter 6-min walk distance, and had exercise-induced hypoxia (p = 0.003) than “at-risk” PAH group. A low DLco, high FVC/DLco, exercise-induced hypoxia and entry echo sPAP > 40 were strongly associated with future PH, though RHC was necessary to confirm PH. This ongoing prospective study confirms that these high-risk factors do predict future PH.

Systemic sclerosis (SSc) is a clinically heterogeneous autoimmune disease characterized by mutually exclusive autoantibodies directed against distinct nuclear antigens. We examined HLA associations in SSc and its autoantibody subsets in a large, newly recruited African American (AA) cohort and among European Americans (EA). In the AA population, the African ancestry-predominant HLA-DRB1*08:04 and HLA-DRB1*11:02 alleles were associated with overall SSc risk, and the HLA-DRB1*08:04 allele was strongly associated with the severe antifibrillarin (AFA) antibody subset of SSc (odds ratio = 7.4). These African ancestry-predominant alleles may help explain the increased frequency and severity of SSc among the AA population. In the EA population, the HLA-DPB1*13:01 and HLA-DRB1*07:01 alleles were more strongly associated with antitopoisomerase (ATA) and anticentromere antibody-positive subsets of SSc, respectively, than with overall SSc risk, emphasizing the importance of HLA in defining autoantibody subtypes. The association of the HLA-DPB1*13:01 allele with the ATA+ subset of SSc in both AA and EA patients demonstrated a transancestry effect. A direct correlation between SSc prevalence and HLA-DPB1*13:01 allele frequency in multiple populations was observed (r = 0.98, P = 3 × 10-6). Conditional analysis in the autoantibody subsets of SSc revealed several associated amino acid residues, mostly in the peptide-binding groove of the class II HLA molecules. Using HLA α/β allelic heterodimers, we bioinformatically predicted immunodominant peptides of topoisomerase 1, fibrillarin, and centromere protein A and discovered that they are homologous to viral protein sequences from the Mimiviridae and Phycodnaviridae families. Taken together, these data suggest a possible link between HLA alleles, autoantibodies, and environmental triggers in the pathogenesis of SSc.

We sought to identify predictors of mortality and cardiopulmonary hospitalizations in patients at risk for pulmonary hypertension (PH) and enrolled in PHAROS, a prospective cohort study to investigate the natural history of PH in systemic sclerosis (SSc).The at-risk population for PH was defined by the following entry criteria: echocardiogram systolic pulmonary arterial pressure > 40 mmHg, or DLCO < 55% predicted or ratio of % forced vital capacity/%DLCO > 1.6, measured by pulmonary function testing. Baseline clinical measures were evaluated as predictors of hospitalization and death between 2005 and 2014. Cox proportional hazards models were censored at date of PH onset or latest study visit and adjusted for age, sex, race, and disease duration.Of the 236 at-risk subjects who were followed for a median of 4 years (range 0.4-8.5 yrs), 35 developed PH after entering PHAROS (reclassified as PH group). In the at-risk group, higher mortality was strongly associated with male sex, low %DLCO, exercise oxygen desaturation, anemia, abnormal dyspnea scores, and baseline pericardial effusion. Risks for cardiopulmonary hospitalization were associated with increased dyspnea and pericardial effusions, although PH patients with DLCO < 50% had the highest risk of cardiopulmonary hospitalizations.Risk factors for poor outcome in patients with SSc who are at risk for PH were similar to others with SSc-PH and SSc-pulmonary arterial hypertension, including male sex, DLCO < 50%, exercise oxygen desaturation, and pericardial effusions. This group should undergo right heart catheterization and receive appropriate intervention if PH is confirmed.

Whole-exome sequencing (WES) studies in systemic sclerosis (SSc) patients of European American (EA) ancestry have identified variants in the ATP8B4 gene and enrichment of variants in genes in the extracellular matrix (ECM)-related pathway that increase SSc susceptibility. This study was undertaken to evaluate the association of the ATP8B4 gene and the ECM-related pathway with SSc in a cohort of African American (AA) patients.SSc patients of AA ancestry were enrolled from 23 academic centers across the US under the Genome Research in African American Scleroderma Patients consortium. Unrelated AA individuals without serologic evidence of autoimmunity who were enrolled in the Howard University Family Study were used as unaffected controls. Functional variants in genes reported in the 2 WES studies in EA patients with SSc were selected for gene association testing using the optimized sequence kernel association test (SKAT-O) and pathway analysis by Ingenuity Pathway Analysis in 379 patients and 411 controls.Principal components analysis demonstrated that the patients and controls had similar ancestral backgrounds, with roughly equal proportions of mean European admixture. Using SKAT-O, we examined the association of individual genes that were previously reported in EA patients and none remained significant, including ATP8B4 (P = 0.98). However, we confirmed the previously reported association of the ECM-related pathway with enrichment of variants within the COL13A1, COL18A1, COL22A1, COL4A3, COL4A4, COL5A2, PROK1, and SERPINE1 genes (corrected P = 1.95 × 10-4 ).In the largest genetic study in AA patients with SSc to date, our findings corroborate the role of functional variants that aggregate in a fibrotic pathway and increase SSc susceptibility.

Background/Purpose. Watermelon stomach (WS) or gastric antral vascular ectasia (GAVE) is a very rare gastric complication of SSc. GAVE seems to be a component of the general microangiopathy that characterizes the disease and it is thought as a severe complication. Despite the large use of gastroscopy, the prevalence of SSc-GAVE remains poorly known and the characteristics of SSc-GAVE remain poorly described. The aim of this study was to determine the subgroup at risk together with the outcomes of SSc patients with GAVE. Method. We performed a retrospective, multicentre, international, case–control study. We collected SSc-GAVE cases through EUSTAR network. Every case was matched with two SSc controls recruited from the same centre, matched for age, sex, cutaneous subtype and disease duration. Disease characteristics were recorded at the time of GAVE occurrence and the last observation was used to defined the outcomes. Result. We included 23 cases of SSc patients with GAVE, who were compared with 42 SSc controls. These 23 SSc patients (20 women, 87%) had a mean (s.d.) age of 58 (13) years and a mean (s.d.) disease duration of 6 (3) years; 13 had the diffuse cutaneous subset and 10 the limited. Among these patients, 22 (96%) had anaemia, 10 (43%) needed red blood cell transfusion and 12 (52%) required endoscopic treatment. In addition, SSc patients with GAVE were more likely to have anti-RNA polymerase-III antibodies [14/23 (60%) vs 9/42 (21%), P = 0.009], decreased frequency of anti-topo-I antibodies [1/23 (4%) vs 11/42 (26%), P = 0.02] and DLCO/AV <75% predicted [16/23 (68%) vs 12/42 (28%), P = 0.01] compared with SSc patients without GAVE. The likelihood of other SSc-related disease characteristics was not different between cases and controls. After a follow-up of 35 (27) months, 7 (30%) SSc patients had a relapse of bleeding requiring new local endoscopic treatment. Among these seven patients, four needed red blood cell transfusion. Conclusion. Absence of anti-topoi-I antibodies and presence of antibodies to RNA-polymerase-III antibodies may be useful to identify the subset of SSc patients with increased risk for GAVE. Despite it being described as a late complication, SSc patients with GAVE had early disease duration. GAVE appears as a cause of anaemia that clinicians should be aware of. This complication often requires local endoscopic therapy, which is usually efficient, despite frequent recurrent events. The inclusion of further cases in this ongoing project may help to better characterize the features of this rare complication.

Pulmonary hypertension (PH) is a leading cause of death in patients with systemic sclerosis (SSc). The purpose of this study was to determine the prognostic significance of pericardial effusion in patients with SSc-PH.Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma (PHAROS) is a prospective multicentre registry which enrolled patients with newly diagnosed SSc-PH from 2005 to 2016. The prognostic impact of pericardial effusion status, including those who ever or never had pericardial effusion, and those who had persistent or intermittent pericardial effusion, was analyzed. Kaplan-Meier survival analyses, log-rank test, and multivariable Cox proportional hazards regression were performed.Of the 335 patients with SSc-PH diagnosed by right heart catheterization and documentation of pericardial effusion presence or absence on echocardiogram, 166 (50%) ever had pericardial effusion. Ever having pericardial effusion was not predictive of survival (Log-rank test p= 0.49). Of the 245 SSc-PH patients who had at least two echocardiograms, 44% had a change in pericardial effusion status over an average of 4.3 years of follow up. Having a persistent pericardial effusion was an independent predictor of survival (adjusted hazard ratio [aHR] = 2.34, 95% CI 1.20-4.64, p= 0.002), while intermittent pericardial effusion was not a predictor of survival (aHR = 0.89, 95% CI 0.52-1.56, p= 0.68), in a multivariable-adjusted analysis.Persistent pericardial effusion, but not ever having had pericardial effusion or intermittent pericardial effusion, was independently associated with poorer survival. Incorporating information from serial echocardiograms may help clinicians better prognosticate survival in their SSc-PH patients.