Background Risankizumab is a humanised IgG1 monoclonal antibody that binds to the p19 subunit of interleukin-23, inhibiting this key cytokine and its role in psoriatic inflammation. We aimed to assess the efficacy and safety of risankizumab compared with placebo or ustekinumab in patients with moderate-to-severe chronic plaque psoriasis. Methods UltIMMa-1 and UltIMMa-2 were replicate phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled and active comparator-controlled trials done at 139 sites in Australia, Austria, Belgium, Canada, Czech Republic, France, Germany, Japan, Mexico, Poland, Portugal, South Korea, Spain, and the USA. Eligible patients were 18 years or older, with moderate-to-severe chronic plaque psoriasis. In each study, patients were stratified by weight and previous exposure to tumour necrosis factor inhibitor and randomly assigned (3:1:1) by use of interactive response technology to receive 150 mg risankizumab, 45 mg or 90 mg ustekinumab (weight-based per label), or placebo. Following the 16-week double-blind treatment period (part A), patients initially assigned to placebo switched to 150 mg risankizumab at week 16; other patients continued their originally randomised treatment (part B, double-blind, weeks 16–52). Study drug was administered subcutaneously at weeks 0 and 4 during part A and at weeks 16, 28, and 40 during part B. Co-primary endpoints were proportions of patients achieving a 90% improvement in the Psoriasis Area Severity Index (PASI 90) and a static Physician's Global Assessment (sPGA) score of 0 or 1 at week 16 (non-responder imputation). All efficacy analyses were done in the intention-to-treat population. These trials are registered with ClinicalTrials.gov, numbers NCT02684370 (UltIMMa-1) and NCT02684357 (UltIMMa-2), and have been completed. Findings Between Feb 24, 2016, and Aug 31, 2016, 506 patients in UltIMMa-1 were randomly assigned to receive 150 mg risankizumab (n=304), 45 mg or 90 mg ustekinumab (n=100), or placebo (n=102). Between March 1, 2016, and Aug 30, 2016, 491 patients in UltIMMa-2 were randomly assigned to receive 150 mg risankizumab (n=294), 45 mg or 90 mg ustekinumab (n=99), or placebo (n=98). Co-primary endpoints were met for both studies. At week 16 of UltIMMa-1, PASI 90 was achieved by 229 (75·3%) patients receiving risankizumab versus five (4·9%) receiving placebo (placebo-adjusted difference 70·3% [95% CI 64·0–76·7]) and 42 (42·0%) receiving ustekinumab (ustekinumab-adjusted difference 33·5% [22·7–44·3]; p<0·0001 vs placebo and ustekinumab). At week 16 of UltIMMa-2, PASI 90 was achieved by 220 (74·8%) patients receiving risankizumab versus two (2·0%) receiving placebo (placebo-adjusted difference 72·5% [95% CI 66·8–78·2]) and 47 (47·5%) receiving ustekinumab (ustekinumab-adjusted difference 27·6% [16·7–38·5]; p<0·0001 vs placebo and ustekinumab). In UltIMMa-1, sPGA 0 or 1 at week 16 was achieved by 267 (87·8%) patients receiving risankizumab versus eight (7·8%) receiving placebo (placebo-adjusted difference 79·9% [95% CI 73·5–86·3]) and 63 (63·0%) receiving ustekinumab (ustekinumab-adjusted difference 25·1% [15·2–35·0]; p<0·0001 vs placebo and ustekinumab). In UltIMMa-2, 246 (83·7%) patients receiving risankizumab versus five (5·1%) receiving placebo (placebo-adjusted difference 78·5% [95% CI 72·4–84·5]) and 61 (61·6%) receiving ustekinumab achieved sPGA 0 or 1 at week 16 (ustekinumab-adjusted difference 22·3% [12·0–32·5]; p<0·0001 vs placebo and ustekinumab). The frequency of treatment-emergent adverse events in UltIMMa-1 and UltIMMa-2 was similar across risankizumab (part A: 151 [49·7%] of 304 and 134 [45·6%] of 294; part B: 182 [61·3%] of 297 and 162 [55·7%] of 291), placebo (part A: 52 [51·0%] of 102 and 45 [45·9%] of 98), ustekinumab (part A: 50 [50·0%] of 100 and 53 [53·5%] of 99; part B: 66 [66·7%] of 99 and 70 [74·5%] of 94), and placebo to risankizumab (part B: 65 [67·0%] of 97 and 61 [64·9%] of 94) treatment groups throughout the study duration. Interpretation Risankizumab showed superior efficacy to both placebo and ustekinumab in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis. Treatment-emergent adverse event profiles were similar across treatment groups and there were no unexpected safety findings. Funding AbbVie and Boehringer Ingelheim.

Interleukin-23 is thought to be critical to the pathogenesis of psoriasis. We compared risankizumab (BI 655066), a humanized IgG1 monoclonal antibody that inhibits interleukin-23 by specifically targeting the p19 subunit and thus prevents interleukin-23 signaling, and ustekinumab, an interleukin-12 and interleukin-23 inhibitor, in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis.

Background

 The pathophysiology of SSc involves a complex interplay between immune dysfunction, vasculopathy, and fibrosis. The soluble guanylate cyclase (sGC) pathway has been shown to improve vascular endothelial function. We designed a Phase II study to test whether treatment of vasculopathy with an sGCa could slow the progression of fibrosis in patients with early progressive SSc and vasculopathy. 

Objectives

 To design a randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate the progression of fibrosis in patients with SSc treated with an sGCa. 

Methods

 We reviewed criteria used in published clinical trials to define early progressive disease, as well as clinical and biomarker features from existing studies and registries that are predictive of more rapid progression of fibrosis [1, 2]. Specifically, we looked for features of vasculopathy associated with progression of skin and lung fibrosis [3]. We performed a rigorous review of investigator- and patient-reported outcomes to test the hypothesis that amelioration of vascular symptoms could slow the progression of fibrosis in patients with SSc. 

Results

 Progressive disease was defined as having diffuse cutaneous SSc with evidence of active disease as defined by clinical and biomarker criteria. The clinical criteria were similar to those used in previous trials, but we developed a novel biomarker strategy using KL-6 in addition to C-reactive protein (CRP) and erythrocyte sedimentation rate. These biomarkers identify additional patients at risk for progressive lung fibrosis. Significant vasculopathy was defined as having digital ulcers or a history of digital ulcers and/or Raynaud’s phenomenon requiring medical treatment or associated with elevated CRP. We developed a hierarchy of primary, key secondary, and secondary endpoints, including forced vital capacity, modified Rodnan skin score, revised Composite Response Index in Systemic Sclerosis, Health Assessment Questionnaire-Disability Index, digital ulcer burden, and Raynaud’s symptom scoring, to investigate whether amelioration of vascular symptoms could slow decline in lung function over 48 weeks and reduce the progression of skin fibrosis and other disabilities associated with SSc. We determined that a sample size of 100 patients was sufficient to obtain 80% power to observe changes in lung and skin fibrosis. 

Conclusion

 We designed a 48-week randomized, double-blind, placebo-controlled Phase II trial enrolling 200 patients with early progressive SSc and significant vasculopathy to test whether targeting vasculopathy with a novel sGCa can slow the progression of fibrosis in patients with SSc. The trial is now active, and additional details are available at NCT05559580. 

References

 [1]Distler O, et al. Eur Respir J 2020;55:1902026 [2]Khanna D, et al. Lancet 2016;387:2630–2640 [3]Khanna D, et al. Ann Rheum Dis 2022;81:102–103 

Acknowledgements:

 NIL. 

Disclosure of Interests

 Dinesh Khanna Shareholder of: Eicos, Speakers bureau: AbbVie, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Genentech, Horizon Therapeutics, Janssen, Consultant of: AbbVie, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, CSL Behring, Genentech, Horizon Therapeutics, Janssen, Prometheus, Talaris, Theraly, Grant/research support from: Bristol Myers Squibb, Horizon Therapeutics, Pfizer, Mary Flack Employee of: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc, Tobias Litzenburger Employee of: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Nora Fagan Employee of: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Oliver Distler Speakers bureau: Bayer, Boehringer Ingelheim, Janssen, Medscape, Consultant of: 4P-Pharma, Abbvie, Acceleron, Alcimed, Altavant Siences, Amgen, AnaMar, Arxx, AstraZeneca, Baecon, Blade, Bayer, Boehringer Ingelheim, Corbus, CSL Behring, Galapagos, Glenmark, Horizon, Inventiva, Kymera, Lupin, Miltenyi Biotec, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Pfizer, Prometheus, Redxpharna, Roivant, Sanofi and Topadur, Galderma Gossamer, iQvia, Janssen, Medscape, Merck, Grant/research support from: Kymera, Mitsubishi Tanabe, Boehringer Ingelheim.