Background There is no proven specific pharmacological treatment for patients with the acute respiratory distress syndrome (ARDS). The efficacy of corticosteroids in ARDS remains controversial. We aimed to assess the effects of dexamethasone in ARDS, which might change pulmonary and systemic inflammation and result in a decrease in duration of mechanical ventilation and mortality. Methods We did a multicentre, randomised controlled trial in a network of 17 intensive care units (ICUs) in teaching hospitals across Spain in patients with established moderate-to-severe ARDS (defined by a ratio of partial pressure of arterial oxygen to the fraction of inspired oxygen of 200 mm Hg or less assessed with a positive end-expiratory pressure of 10 cm H2O or more and FiO2 of 0·5 or more at 24 h after ARDS onset). Patients with brain death, terminal-stage disease, or receiving corticosteroids or immunosuppressive drugs were excluded. Eligible patients were randomly assigned based on balanced treatment assignments with a computerised randomisation allocation sequence using blocks of 10 opaque, sealed envelopes to receive immediate treatment with dexamethasone or continued routine intensive care (control group). Patients in the dexamethasone group received an intravenous dose of 20 mg once daily from day 1 to day 5, which was reduced to 10 mg once daily from day 6 to day 10. Patients in both groups were ventilated with lung-protective mechanical ventilation. Allocation concealment was maintained at all sites during the trial. Primary outcome was the number of ventilator-free days at 28 days, defined as the number of days alive and free from mechanical ventilation from day of randomisation to day 28. Secondary outcome was all-cause mortality 60 days after randomisation. All analyses were done according to the intention-to-treat principle. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT01731795. Findings Between March 28, 2013, and Dec 31, 2018, we enrolled 277 patients and randomly assigned 139 patients to the dexamethasone group and 138 to the control group. The trial was stopped by the data safety monitoring board due to low enrolment rate after enrolling more than 88% (277/314) of the planned sample size. The mean number of ventilator-free days was higher in the dexamethasone group than in the control group (between-group difference 4·8 days [95% CI 2·57 to 7·03]; p<0·0001). At 60 days, 29 (21%) patients in the dexamethasone group and 50 (36%) patients in the control group had died (between-group difference −15·3% [–25·9 to −4·9]; p=0·0047). The proportion of adverse events did not differ significantly between the dexamethasone group and control group. The most common adverse events were hyperglycaemia in the ICU (105 [76%] patients in the dexamethasone group vs 97 [70%] patients in the control group), new infections in the ICU (eg, pneumonia or sepsis; 33 [24%] vs 35 [25%]), and barotrauma (14 [10%] vs 10 [7%]). Interpretation Early administration of dexamethasone could reduce duration of mechanical ventilation and overall mortality in patients with established moderate-to-severe ARDS. Funding Fundación Mutua Madrileña, Instituto de Salud Carlos III, The European Regional Development's Funds, Asociación Científica Pulmón y Ventilación Mecánica.

While our understanding of the pathogenesis and management of acute respiratory distress syndrome (ARDS) has improved over the past decade, estimates of its incidence have been controversial. The goal of this study was to examine ARDS incidence and outcome under current lung protective ventilatory support practices before and after the diagnosis of ARDS. This was a 1-year prospective, multicenter, observational study in 13 geographical areas of Spain (serving a population of 3.55 million at least 18 years of age) between November 2008 and October 2009. Subjects comprised all consecutive patients meeting American-European Consensus Criteria for ARDS. Data on ventilatory management, gas exchange, hemodynamics, and organ dysfunction were collected. A total of 255 mechanically ventilated patients fulfilled the ARDS definition, representing an incidence of 7.2/100,000 population/year. Pneumonia and sepsis were the most common causes of ARDS. At the time of meeting ARDS criteria, mean PaO2/FiO2 was 114 ± 40 mmHg, mean tidal volume was 7.2 ± 1.1 ml/kg predicted body weight, mean plateau pressure was 26 ± 5 cmH2O, and mean positive end-expiratory pressure (PEEP) was 9.3 ± 2.4 cmH2O. Overall ARDS intensive care unit (ICU) and hospital mortality was 42.7% (95%CI 37.7–47.8) and 47.8% (95%CI 42.8–53.0), respectively. This is the first study to prospectively estimate the ARDS incidence during the routine application of lung protective ventilation. Our findings support previous estimates in Europe and are an order of magnitude lower than those reported in the USA and Australia. Despite use of lung protective ventilation, overall ICU and hospital mortality of ARDS patients is still higher than 40%.

Objectives: The driving pressure (plateau pressure minus positive end-expiratory pressure) has been suggested as the major determinant for the beneficial effects of lung-protective ventilation. We tested whether driving pressure was superior to the variables that define it in predicting outcome in patients with acute respiratory distress syndrome. Design: A secondary analysis of existing data from previously reported observational studies. Setting: A network of ICUs. Patients: We studied 778 patients with moderate to severe acute respiratory distress syndrome. Interventions: None. Measurements and Main Results: We assessed the risk of hospital death based on quantiles of tidal volume, positive end-expiratory pressure, plateau pressure, and driving pressure evaluated at 24 hours after acute respiratory distress syndrome diagnosis while ventilated with standardized lung-protective ventilation. We derived our model using individual data from 478 acute respiratory distress syndrome patients and assessed its replicability in a separate cohort of 300 acute respiratory distress syndrome patients. Tidal volume and positive end-expiratory pressure had no impact on mortality. We identified a plateau pressure cut-off value of 29 cm H 2 O, above which an ordinal increment was accompanied by an increment of risk of death. We identified a driving pressure cut-off value of 19 cm H 2 O where an ordinal increment was accompanied by an increment of risk of death. When we cross tabulated patients with plateau pressure less than 30 and plateau pressure greater than or equal to 30 with those with driving pressure less than 19 and driving pressure greater than or equal to 19, plateau pressure provided a slightly better prediction of outcome than driving pressure in both the derivation and validation cohorts ( p < 0.0000001). Conclusions: Plateau pressure was slightly better than driving pressure in predicting hospital death in patients managed with lung-protective ventilation evaluated on standardized ventilator settings 24 hours after acute respiratory distress syndrome onset.

Objectives: Although there is general agreement on the characteristic features of the acute respiratory distress syndrome, we lack a scoring system that predicts acute respiratory distress syndrome outcome with high probability. Our objective was to develop an outcome score that clinicians could easily calculate at the bedside to predict the risk of death of acute respiratory distress syndrome patients 24 hours after diagnosis. Design: A prospective, multicenter, observational, descriptive, and validation study. Setting: A network of multidisciplinary ICUs. Patients: Six-hundred patients meeting Berlin criteria for moderate and severe acute respiratory distress syndrome enrolled in two independent cohorts treated with lung-protective ventilation. Interventions: None. Measurements and Main Results: Using individual demographic, pulmonary, and systemic data at 24 hours after acute respiratory distress syndrome diagnosis, we derived our prediction score in 300 acute respiratory distress syndrome patients based on stratification of variable values into tertiles, and validated in an independent cohort of 300 acute respiratory distress syndrome patients. Primary outcome was in-hospital mortality. We found that a 9-point score based on patient’s age, Pa o 2 /F io 2 ratio, and plateau pressure at 24 hours after acute respiratory distress syndrome diagnosis was associated with death. Patients with a score greater than 7 had a mortality of 83.3% (relative risk, 5.7; 95% CI, 3.0–11.0), whereas patients with scores less than 5 had a mortality of 14.5% ( p < 0.0000001). We confirmed the predictive validity of the score in a validation cohort. Conclusions: A simple 9-point score based on the values of age, Pa o 2 /F io 2 ratio, and plateau pressure calculated at 24 hours on protective ventilation after acute respiratory distress syndrome diagnosis could be used in real time for rating prognosis of acute respiratory distress syndrome patients with high probability.

Objective: Current in-hospital mortality of the acute respiratory distress syndrome (ARDS) is above 40%. ARDS outcome depends on the lung injury severity within the first 24 hours of ARDS onset. We investigated whether two widely accepted cutoff values of PaO2/FIO2 and positive end-expiratory pressure (PEEP) would identify subsets of patients with ARDS for predicting outcome and guiding therapy. Design: A 16-month (September 2008 to January 2010) prospective, multicenter, observational study. Setting: Seventeen multidisciplinary ICUs in Spain. Patients: We studied 300 consecutive, mechanically ventilated patients meeting American-European Consensus Conference criteria for ARDS (PaO2/FIO2 ≤ 200 mm Hg) on PEEP greater than or equal to 5 cm H2O, and followed up until hospital discharge. Interventions: None. Measurements and Main Results: Based on threshold values for PaO2/FIO2 (150 mm Hg) and PEEP (10 cm H2O) at ARDS onset and at 24 hours, we assigned patients to four categories: group I (PaO2/FIO2 ≥ 150 on PEEP < 10), group II (PaO2/FIO2 ≥ 150 on PEEP ≥ 10), group III (PaO2/FIO2 < 150 on PEEP < 10), and group IV (PaO2/FIO2 < 150 on PEEP ≥ 10). The primary outcome was all-cause in-hospital mortality. Overall hospital mortality was 46.3%. Although at study entry, patients with PaO2/FIO2 less than 150 had a higher mortality than patients with a PaO2/FIO2 greater than or equal to 150 (p = 0.044), there was minimal variability in mortality among the four groups (p = 0.186). However, classification of patients in each group changed markedly after 24 hours of usual care. Group categorization at 24 hours provided a strong association with in-hospital mortality (p < 0.00001): group I had the lowest mortality (23.1%), whereas group IV had the highest mortality (60.3%). Conclusions: The degree of lung dysfunction established by a PaO2/FIO2 of 150 mm Hg and a PEEP of 10 cm H2O demonstrated that ARDS is not a homogeneous disorder. Rather, it is a series of four subsets that should be considered for enrollment in clinical trials and for guiding therapy. A major contribution of our study is the distinction between survival after 24 hours of care versus survival at the time of ARDS onset.

Although much has evolved in our understanding of the pathogenesis and factors affecting outcome of patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS), still there is no specific pharmacologic treatment for ARDS. Several clinical trials have evaluated the utility of corticoids but none of them has demonstrated a definitive benefit due to small sample sizes, selection bias, patient heterogeneity, and time of initiation of treatment or duration of therapy. We postulated that adjunctive treatment of persistent ARDS with intravenous dexamethasone might change the pulmonary and systemic inflammatory response and thereby reduce morbidity, leading to a decrease in duration of mechanical ventilation and a decrease in mortality.This is a prospective, multicenter, randomized, controlled trial in 314 patients with persistent moderate/severe ARDS. Persistent ARDS is defined as maintaining a PaO2/FiO2 ≤ 200 mmHg on PEEP ≥ 10 cmH2O and FiO2 ≥ 0.5 after 24 hours of routine intensive care. Eligible patients will be randomly allocated to two arms: (i) conventional treatment without dexamethasone, (ii) conventional treatment plus dexamethasone. Patients in the dexamethasone group will be treated with a daily dose of 20 mg iv from day 1 to day 5, and 10 mg iv from day 6 to day 10. Primary outcome is the number of ventilator-free days, defined as days alive and free from mechanical ventilation at day 28 after intubation. Secondary outcome is all-cause mortality at day 60 after enrollment.This study will be the largest randomized controlled clinical trial to assess the role of dexamethasone in patients with persistent ARDS.Registered on 21 November 2012 as DEXA-ARDS at ClinicalTrials.gov website ( NCT01731795 ).

Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a lung inflammatory process caused mainly by sepsis. Most previous studies that identified genetic risks for ARDS focused on candidates with biological relevance. We aimed to identify novel genetic variants associated with ARDS susceptibility and to provide complementary functional evidence of their effect in gene regulation.We did a case-control genome-wide association study (GWAS) of 1935 European individuals, using patients with sepsis-associated ARDS as cases and patients with sepsis without ARDS as controls. The discovery stage included 672 patients admitted into a network of Spanish intensive care units between January, 2002, and January, 2017. The replication stage comprised 1345 individuals from two independent datasets from the MESSI cohort study (Sep 22, 2008-Nov 30, 2017; USA) and the VISEP (April 1, 2003-June 30, 2005) and MAXSEP (Oct 1, 2007-March 31, 2010) trials of the SepNet study (Germany). Results from discovery and replication stages were meta-analysed to identify association signals. We then used RNA sequencing data from lung biopsies, in-silico analyses, and luciferase reporter assays to assess the functionallity of associated variants.We identified a novel genome-wide significant association with sepsis-associated ARDS susceptibility (rs9508032, odds ratio [OR] 0·61, 95% CI 0·41-0·91, p=5·18 × 10-8) located within the Fms-related tyrosine kinase 1 (FLT1) gene, which encodes vascular endothelial growth factor receptor 1 (VEGFR-1). The region containing the sentinel variant and its best proxies acted as a silencer for the FLT1 promoter, and alleles with protective effects in ARDS further reduced promoter activity (p=0·0047). A literature mining of all previously described ARDS genes validated the association of vascular endothelial growth factor A (VEGFA; OR 0·55, 95% CI 0·41-0·73; p=4·69 × 10-5).A common variant within the FLT1 gene is associated with sepsis-associated ARDS. Our findings support a role for the vascular endothelial growth factor signalling pathway in ARDS pathogenesis and identify VEGFR-1 as a potential therapeutic target.Instituto de Salud Carlos III, European Regional Development Funds, Instituto Tecnológico y de Energías Renovables.

There are no specific generally accepted therapies for the coronavirus disease 2019 (COVID-19). The full spectrum of COVID-19 ranges from asymptomatic disease to mild respiratory tract illness to severe pneumonia, acute respiratory distress syndrome (ARDS), multisystem organ failure, and death. The efficacy of corticosteroids in viral ARDS remains unknown. We postulated that adjunctive treatment of established ARDS caused by COVID-19 with intravenous dexamethasone might change the pulmonary and systemic inflammatory response and thereby reduce morbidity, leading to a decrease in duration of mechanical ventilation and in mortality.This is a multicenter, randomized, controlled, parallel, open-label, superiority trial testing dexamethasone in 200 mechanically ventilated adult patients with established moderate-to-severe ARDS caused by confirmed SARS-CoV-2 infection. Established ARDS is defined as maintaining a PaO2/FiO2 ≤ 200 mmHg on PEEP ≥ 10 cmH2O and FiO2 ≥ 0.5 after 12 ± 3 h of routine intensive care. Eligible patients will be randomly assigned to receive either dexamethasone plus standard intensive care or standard intensive care alone. Patients in the dexamethasone group will receive an intravenous dose of 20 mg once daily from day 1 to day 5, followed by 10 mg once daily from day 6 to day 10. The primary outcome is 60-day mortality. The secondary outcome is the number of ventilator-free days, defined as days alive and free from mechanical ventilation at day 28 after randomization. All analyses will be done according to the intention-to-treat principle.This study will assess the role of dexamethasone in patients with established moderate-to-severe ARDS caused by SARS-CoV-2.ClinicalTrials.gov NCT04325061 . Registered on 25 March 2020 as DEXA-COVID19.

Overall mortality in patients with acute respiratory distress syndrome is a composite endpoint because it includes death from multiple causes. In most acute respiratory distress syndrome trials, it is unknown whether reported deaths are due to acute respiratory distress syndrome or the underlying disease, unrelated to the specific intervention tested. We investigated the causes of death after contracting acute respiratory distress syndrome in a large cohort.A secondary analysis from three prospective, multicenter, observational studies.A network of multidisciplinary ICUs.We studied 778 patients with moderate-to-severe acute respiratory distress syndrome treated with lung-protective ventilation.None.We examined death in the ICU from individual causes. Overall ICU mortality was 38.8% (95% CI, 35.4-42.3). Causes of acute respiratory distress syndrome modified the risk of death. Twenty-three percent of deaths occurred from refractory hypoxemia due to nonresolving acute respiratory distress syndrome. Most patients died from causes unrelated to acute respiratory distress syndrome: 48.7% of nonsurvivors died from multisystem organ failure, and cancer or brain injury was involved in 37.1% of deaths. When quantifying the true burden of acute respiratory distress syndrome outcome, we identified 506 patients (65.0%) with one or more exclusion criteria for enrollment into current interventional trials. Overall ICU mortality of the "trial cohort" (21.3%) was markedly lower than the parent cohort (relative risk, 0.55; 95% CI, 0.43-0.70; p < 0.000001).Most deaths in acute respiratory distress syndrome patients are not directly related to lung damage but to extrapulmonary multisystem organ failure. It would be challenging to prove that specific lung-directed therapies have an effect on overall survival.

Sepsis is a common cause of acute respiratory distress syndrome (ARDS) associated with a high mortality. A panel of biomarkers (BMs) to identify septic patients at risk for developing ARDS, or at high risk of death, would be of interest for selecting patients for therapeutic trials, which could improve ARDS diagnosis and treatment, and survival chances in sepsis and ARDS. We measured nine protein BMs by ELISA in serum from 232 adult septic patients at diagnosis (152 required invasive mechanical ventilation and 72 had ARDS). A panel including the BMs RAGE, CXCL16 and Ang-2, plus PaO2/FiO2, was good in predicting ARDS (area under the curve = 0.88 in total septic patients). Best performing panels for ICU death are related to the presence of ARDS, need for invasive mechanical ventilation, and pulmonary/extrapulmonary origin of sepsis. In all cases, the use of BMs improved the prediction by clinical markers. Our study confirms the relevance of RAGE, Ang-2, IL-1RA and SP-D, and is novel supporting the inclusion of CXCL16, in BMs panels for predicting ARDS diagnosis and ARDS and sepsis outcome.