Sepsis is a common cause of acute respiratory distress syndrome (ARDS) associated with a high mortality. A panel of biomarkers (BMs) to identify septic patients at risk for developing ARDS, or at high risk of death, would be of interest for selecting patients for therapeutic trials, which could improve ARDS diagnosis and treatment, and survival chances in sepsis and ARDS. We measured nine protein BMs by ELISA in serum from 232 adult septic patients at diagnosis (152 required invasive mechanical ventilation and 72 had ARDS). A panel including the BMs RAGE, CXCL16 and Ang-2, plus PaO2/FiO2, was good in predicting ARDS (area under the curve = 0.88 in total septic patients). Best performing panels for ICU death are related to the presence of ARDS, need for invasive mechanical ventilation, and pulmonary/extrapulmonary origin of sepsis. In all cases, the use of BMs improved the prediction by clinical markers. Our study confirms the relevance of RAGE, Ang-2, IL-1RA and SP-D, and is novel supporting the inclusion of CXCL16, in BMs panels for predicting ARDS diagnosis and ARDS and sepsis outcome.

Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is an inflammatory process of the lungs that develops primarily in response to pulmonary or systemic sepsis, resulting in a disproportionate death toll in intensive care units (ICUs). Given its role as a critical activator of the inflammatory and innate immune responses, previous studies have reported that an increase of circulating cell-free mitochondrial DNA (mtDNA) is a biomarker for fatal outcome in the ICU. Here we analyzed the association of whole-blood mtDNA (wb-mtDNA) copies with 28-day survival from sepsis and sepsis-associated ARDS. We analyzed mtDNA data from 687 peripheral whole-blood samples within 24 h of sepsis diagnosis from unrelated Spanish patients with sepsis (264 with ARDS) included in the GEN-SEP study. The wb-mtDNA copies were obtained from the array intensities of selected probes, with 100% identity with mtDNA and with the largest number of mismatches with the nuclear sequences, and normalized across the individual-probe intensities. We used Cox regression models for testing the association with 28-day survival. We observed that wb-mtDNA copies were significantly associated with 28-day survival in ARDS patients (hazard ratio = 3.65, 95% confidence interval = 1.39-9.59, p = 0.009) but not in non-ARDS patients. Our findings support that wb-mtDNA copies at sepsis diagnosis could be considered an early prognostic biomarker in sepsis-associated ARDS patients. Future studies will be needed to evaluate the mechanistic links of this observation with the pathogenesis of ARDS.

Abstract Background Sepsis is a severe systemic inflammatory response to infections that is accompanied by organ dysfunction and has a high mortality rate in adult intensive care units. Most genetic studies have identified gene variants associated with development and outcomes of sepsis focusing on biological candidates. We conducted the first genome-wide association study (GWAS) of 28-day survival in adult patients with sepsis. Methods This study was conducted in two stages. The first stage was performed on 687 European sepsis patients from the GEN-SEP network and 7.5 million imputed variants. Association testing was conducted with Cox regression models, adjusting by sex, age, and the main principal components of genetic variation. A second stage focusing on the prioritized genetic variants was performed on 2,063 ICU sepsis patients (1362 European Americans and 701 African-Americans) from the MESSI study. A meta-analysis of results from the two stages was conducted and significance was established at p < 5.0 × 10 −8 . Whole-blood transcriptomic, functional annotations, and sensitivity analyses were evaluated on the identified genes and variants. Findings We identified three independent low-frequency variants associated with reduced 28-day sepsis survival, including a missense variant in SAMD9 (hazard ratio [95% confidence interval] = 1.64 [1.37–6.78], p = 4.92 × 10 −8 ). SAMD9 encodes a possible mediator of the inflammatory response to tissue injury. Interpretation We performed the first GWAS of 28-day sepsis survival and identified novel variants associated with reduced survival. Larger sample size studies are needed to better assess the genetic effects in sepsis survival and to validate the findings.

Abstract Background Sepsis is a severe systemic inflammatory response to infections that is accompanied by organ dysfunction and has a high mortality rate in adult intensive care units (ICUs). Most genetic studies have identified gene variants associated with development and outcomes of sepsis focusing on biological candidates. We conducted the first genome-wide association study (GWAS) of 28-day survival in adult patients with sepsis. Methods This study was conducted in two stages. The first stage was performed on 687 European sepsis patients from the GEN-SEP network and 7.5 million imputed variants. Association testing was conducted with Cox regression models, adjusting by sex, age, and the main principal components of genetic variation. A second stage focusing on the prioritized genetic variants was performed on 2,063 ICU sepsis patients (1,362 European Americans and 701 African Americans) from the MESSI study. A meta-analysis of results from the two stages was conducted and significance was established at p <5.0×10 −8 . Whole-blood transcriptomic and functional annotations were evaluated on the identified genes and variants. Findings We identified three independent variants associated with reduced 28-day sepsis survival, including a missense variant in SAMD9 (hazard ratio [95% confidence interval]=1.64 [1.37-6.78], p =4.92×10 −8 ). SAMD9 encodes a mediator of the inflammatory response to tissue injury that is overexpressed in peripheral blood of non-surviving sepsis patients compared to those surviving ( p =2.18×10 −3 ). Interpretation We performed the first GWAS of 28-day sepsis survival and identified novel variants associated with reduced survival. Our findings could allow the identification of novel targets for sepsis treatment and patient risk stratification. Research in context Evidence before this study Sepsis is defined as a life-threatening clinical syndrome of physiological, pathological, and biochemical abnormalities caused by a dysregulated host response to an infection, and with long-term physical, psychological, and cognitive disabilities. Many genetic studies have focused on identifying genetic risk factors associated with sepsis development and severity, but only four genome-wide association studies (GWAS) have been published to date. Three of them focused on sepsis mortality. The first study identified that common genetic variation in the FER gene associated with a reduced risk of death. The second study found variants associated with an increased risk of death in VPS13A , which is key in autophagic degradation. In the last study, variants of the CISH gene, involved in cytokine regulation, were associated with the risk of death. Nevertheless, there is a lack of GWAS focused on sepsis survival, which takes into account the probability estimates of death for each patient over time. Added value of this study To the best of our knowledge, we provide the results of the first GWAS of 28-day sepsis survival conducted to date. In this two-staged study, we identified three novel loci associated with reduced 28-day survival among sepsis patients. We identified one missense variant in SAMD9 , which encodes a critical regulator in the inflammatory response and apoptosis. A significant upregulation of SAMD9 gene expression in whole blood was observed among non-surviving sepsis patients compared to those surviving. Associations were also found for one intergenic variant to SLC5A12\FIBIN and an intergenic variant to two non-coding RNAs (LINC00378\MIR3169). Implications of all the available evidence The identification of effective prognostic genetic markers in sepsis is a promising instrument for clinical practice. This study identified three novel genetic factors of fatal outcomes, all having interesting and important biological plausibly that could serve as novel targets for sepsis treatment. This knowledge is important to propose effective sepsis treatments and will be central in the development of personalized medicine approaches.