Background

 Patients with severe asthma are at increased risk of exacerbations and lower respiratory tract infections (LRTI). Severe asthma is heterogeneous, encompassing eosinophilic and non-eosinophilic (mainly neutrophilic) phenotypes. Patients with neutropilic airway diseases may benefit from macrolides. 

Methods

 We performed a randomised double-blind placebo-controlled trial in subjects with exacerbation-prone severe asthma. Subjects received low-dose azithromycin (n=55) or placebo (n=54) as add-on treatment to combination therapy of inhaled corticosteroids and long-acting β₂ agonists for 6 months. The primary outcome was the rate of severe exacerbations and LRTI requiring treatment with antibiotics during the 26-week treatment phase. Secondary efficacy outcomes included lung function and scores on the Asthma Control Questionnaire (ACQ) and Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ). 

Results

 The rate of primary endpoints (PEPs) during 6 months was not significantly different between the two treatment groups: 0.75 PEPs (95% CI 0.55 to 1.01) per subject in the azithromycin group versus 0.81 PEPs (95% CI 0.61 to 1.09) in the placebo group (p=0.682). In a predefined subgroup analysis according to the inflammatory phenotype, azithromycin was associated with a significantly lower PEP rate than placebo in subjects with non-eosinophilic severe asthma (blood eosinophilia ≤200/µl): 0.44 PEPs (95% CI 0.25 to 0.78) versus 1.03 PEPs (95% CI 0.72 to 1.48) (p=0.013). Azithromycin significantly improved the AQLQ score but there were no significant between-group differences in the ACQ score or lung function. Azithromycin was well tolerated, but was associated with increased oropharyngeal carriage of macrolide-resistant streptococci. 

Conclusions

 Azithromycin did not reduce the rate of severe exacerbations and LRTI in patients with severe asthma. However, the significant reduction in the PEP rate in azithromycin-treated patients with non-eosinophilic severe asthma warrants further study. 

ClinicalTrials.gov number

 NCT00760838.

COPD is the third leading cause of death in the world and its global burden is predicted to increase further. Even though the prevalence of COPD is well studied, only few studies examined the incidence of COPD in a prospective and standardized manner. In a prospective population-based cohort study (Rotterdam Study) enrolling subjects aged ≥45, COPD was diagnosed based on a pre-bronchodilator obstructive spirometry (FEV1/FVC < 0.70). In absence of an interpretable spirometry within the Rotterdam Study, cases were defined as having COPD diagnosed by a physician on the basis of clinical presentation and obstructive lung function measured by the general practitioner or respiratory physician. Incidence rates were calculated by dividing the number of incident cases by the total number of person years of subjects at risk. In this cohort of 14,619 participants, 1993 subjects with COPD were identified of whom 689 as prevalent ones and 1304 cases as incident ones. The overall incidence rate (IR) of COPD was 8.9/1000 person-years (PY); 95 % Confidence Interval (CI) 8.4-9.4. The IR was higher in males and in smokers. The proportion of female COPD participants without a history of smoking was 27.2 %, while this proportion was 7.3 % in males. The prevalence of COPD in the Rotterdam Study is 4.7 % and the overall incidence is approximately 9/1000 PY, with a higher incidence in males and in smokers. The proportion of never-smokers among female COPD cases is substantial.

Please note: The publisher is not responsible for the content or functionality of any supporting information supplied by the authors. Any queries (other than missing content) should be directed to the corresponding author for the article.

Inhaled corticosteroids (ICS) are the most common asthma controller medication. An important contribution of genetic factors in ICS response has been evidenced. Here, we aimed to identify novel genetic markers involved in ICS response in asthma. A genome-wide association study (GWAS) of the change in lung function after 6 weeks of ICS treatment was performed in 166 asthma patients from the SLOVENIA study. Patients with an improvement in lung function ≥8% were considered as ICS responders. Suggestively associated variants (p-value ≤ 5 × 10−6) were evaluated in an independent study (n = 175). Validation of the association with asthma exacerbations despite ICS use was attempted in European (n = 2681) and admixed (n = 1347) populations. Variants previously associated with ICS response were also assessed for replication. As a result, the SNP rs1166980 from the ROBO2 gene was suggestively associated with the change in lung function (OR for G allele: 7.01, 95% CI: 3.29–14.93, p = 4.61 × 10−7), although this was not validated in CAMP. ROBO2 showed gene-level evidence of replication with asthma exacerbations despite ICS use in Europeans (minimum p-value = 1.44 × 10−5), but not in admixed individuals. The association of PDE10A-T with ICS response described by a previous study was validated. This study suggests that ROBO2 could be a potential novel locus for ICS response in Europeans.

A 6-month course of isoniazid, 300 mg daily, was programmatically introduced in Eritrea in 2014 as tuberculosis preventive therapy in people living with human immunodeficiency virus (PLHIV). The rollout of isoniazid preventive therapy (IPT) in PLHIV was successful in the first 2-3 years. After 2016, rumours based on rare but real incidents of liver injuries following use of IPT spread widely across the country and created concerns amongst healthcare professionals and consumers, that ultimately caused dramatic decline in the rollout of the intervention. Decision makers have been demanding better evidence as previously conducted local studies had inherent methodological limitations. This real-world observational study was conducted to evaluate the risk of liver injury associated with IPT among PLHIV attending Halibet national referral hospital, Asmara, Eritrea.A prospective cohort study, that consecutively enrolled PLHIV attending Halibet hospital, was conducted between 1 March and 30 October 2021. Those exposed to anti-retroviral therapy (ART) plus IPT were considered as exposed and those taking only ART were considered as unexposed. Both groups were prospectively followed up for 4-5 months with monthly liver function tests (LFTs). A Cox proportional hazard model was used to explore whether there was increased risk of drug-induced liver injury (DILI) associated with IPT. Probability of survival without DILI was also estimated using Kaplan-Meier curves.A total of 552 patients, 284 exposed and 268 unexposed, completed the study, with a mean follow-up time of 3.97 (SD 0.675) months for the exposed and 4.06 (SD 0.675) months for the unexposed. Twelve patients developed drug-induced liver injury (DILI), with a median time-to-onset of 35 days (interquartile range: 26.8, 60 days). All cases were from the exposed group and all except two cases were asymptomatic. The incidence rate of DILI in the exposed group was 10.6 cases per 1000 person-months and zero for the unexposed group (p = 0.002).DILI in PLHIV taking IPT was common; therefore, liver function should be closely monitored to safely administer the product. Despite high levels of deranged liver enzymes, the majority had no symptoms of DILI, emphasising the importance of close laboratory monitoring, especially during the first 3 months of treatment.

While medication errors (MEs) have been studied in the European Medicines Agency's EudraVigilance, extensive characterisation and signal detection based on sexes and age groups have not been attempted.

ABSTRACT Purpose The generation of representative disease phenotypes is important for ensuring the reliability of the findings of observational studies. The aim of this manuscript is to outline a reproducible framework for reliable and traceable phenotype generation based on real world data for use in the Data Analysis and Real‐World Interrogation Network (DARWIN EU). We illustrate the use of this framework by generating phenotypes for two diseases: pancreatic cancer and systemic lupus erythematosus (SLE). Methods The phenotyping process involves a 14‐steps process based on a standard operating procedure co‐created by the DARWIN EU Coordination Centre in collaboration with the European Medicines Agency. A number of bespoke R packages were utilised to generate and review codelists for two phenotypes based on real world data mapped to the OMOP Common Data Model. Results Codelists were generated for both pancreatic cancer and SLE, and cohorts were generated in six OMOP‐mapped databases. Diagnostic checks were performed, which showed these cohorts had broadly similar incidence and prevalence figures to previously published literature, despite significant inter‐database variability. Co‐occurrent symptoms, conditions, and medication use were in keeping with pre‐specified clinical descriptions based on previous knowledge. Conclusions Our detailed phenotyping process makes use of bespoke tools and allows for comprehensive codelist generation and review, as well as large‐scale exploration of the characteristics of the resulting cohorts. Wider use of structured and reproducible phenotyping methods will be important in ensuring the reliability of observational studies for regulatory purposes.