The tumor suppressors BAP1 and ASXL1 interact to form a polycomb deubiquitinase complex that removes monoubiquitin from histone H2A lysine 119 (H2AK119Ub). However, BAP1 and ASXL1 are mutated in distinct cancer types, consistent with independent roles in regulating epigenetic state and malignant transformation. Here we demonstrate that Bap1 loss in mice results in increased trimethylated histone H3 lysine 27 (H3K27me3), elevated enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit (Ezh2) expression, and enhanced repression of polycomb repressive complex 2 (PRC2) targets. These findings contrast with the reduction in H3K27me3 levels seen with Asxl1 loss. Conditional deletion of Bap1 and Ezh2 in vivo abrogates the myeloid progenitor expansion induced by Bap1 loss alone. Loss of BAP1 results in a marked decrease in H4K20 monomethylation (H4K20me1). Consistent with a role for H4K20me1 in the transcriptional regulation of EZH2, expression of SETD8-the H4K20me1 methyltransferase-reduces EZH2 expression and abrogates the proliferation of BAP1-mutant cells. Furthermore, mesothelioma cells that lack BAP1 are sensitive to EZH2 pharmacologic inhibition, suggesting a novel therapeutic approach for BAP1-mutant malignancies.

Abstract The identification of JAK2/MPL mutations in patients with myeloproliferative neoplasms (MPN) has led to the clinical development of JAK kinase inhibitors, including ruxolitinib. Ruxolitinib reduces splenomegaly and systemic symptoms in myelofibrosis and improves overall survival; however, the mechanism by which JAK inhibitors achieve efficacy has not been delineated. Patients with MPN present with increased levels of circulating proinflammatory cytokines, which are mitigated by JAK inhibitor therapy. We sought to elucidate mechanisms by which JAK inhibitors attenuate cytokine-mediated pathophysiology. Single-cell profiling demonstrated that hematopoietic cells from myelofibrosis models and patient samples aberrantly secrete inflammatory cytokines. Pan-hematopoietic Stat3 deletion reduced disease severity and attenuated cytokine secretion, with similar efficacy as observed with ruxolitinib therapy. In contrast, Stat3 deletion restricted to MPN cells did not reduce disease severity or cytokine production. Consistent with these observations, we found that malignant and nonmalignant cells aberrantly secrete cytokines and JAK inhibition reduces cytokine production from both populations. Significance: Our results demonstrate that JAK–STAT3-mediated cytokine production from malignant and nonmalignant cells contributes to MPN pathogenesis and that JAK inhibition in both populations is required for therapeutic efficacy. These findings provide novel insight into the mechanisms by which JAK kinase inhibition achieves therapeutic efficacy in MPNs. Cancer Discov; 5(3); 316–31. ©2015 AACR. See related commentary by Belver and Ferrando, p. 234 This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 213

A major challenge in endocrine surgery is the intraoperative detection of parathyroid glands during both thyroidectomies and parathyroidectomies. Current localization techniques such as ultrasound and sestamibi scan are mostly preoperative and rely on an abnormal parathyroid for its detection. In this paper, we present near-infrared (NIR) autofluorescence as a nonintrusive, real-time, automated in vivo method for the detection of the parathyroid gland. A pilot in vivo study was conducted to assess the ability of NIR fluorescence to identify parathyroid glands during thyroid and parathyroidectomies. Fluorescence measurements at 785 nm excitation were obtained intra-operatively from the different tissues exposed in the neck region in 21 patients undergoing endocrine surgery. The fluorescence intensity of the parathyroid gland was found to be consistently greater than that of the thyroid and all other tissues in the neck of all patients. In particular, parathyroid fluorescence was two to eleven times higher than that of the thyroid tissues with peak fluorescence occurring at 820 to 830 nm. These results indicate that NIR fluorescence has the potential to be an excellent optical tool to locate parathyroid tissue during surgery.

Cryogen spray cooling (CSC) is used to pre-cool the epidermis during laser dermatological procedures such as treatment of port wine stain (PWS) birthmarks. It is known that PWS patients with medium to high epidermal melanin concentrations are at a high risk of epidermal thermal damage after laser irradiation. To avoid this complication, it is necessary to maximize CSC efficiency and, thus, essential to understand the mechanical and thermal interactions of cryogen droplets with the sprayed surface. It has been observed that cryogen sprays exhibit droplet rebound as droplets impinge on the skin surface. Studies of water droplet impact on hard surfaces have shown that droplet rebound may be suppressed by dissolving small amounts (a few percent) of diverse polymer or surfactant solutions prior to atomization. To investigate the possibility of suppressing the rebound of cryogen droplets in a similar way, we have constructed a device that allows observation of the impact, spreading, and rebound of individual water and cryogen droplets with and without these solutions, and their influence on cryogen/surface dynamics and heat transfer. Our preliminary studies show that dissolving a 4% non-ionic surfactant in water reduces droplet rebound and thickness of the residual liquid layer. The maximum spread of water droplets after impact can be described within 20% accuracy by a previously developed theoretical model. The same model provides an even more accurate prediction of the maximum spread of cryogen droplets. This study will aid the analysis of future results and design conditions of new studies, which will recreate conditions to determine if added surfactant solutions suppress droplet rebound and lead to improved CSC efficiency.