Transient elastography (FibroScan; Echosens, Paris, France) is a novel, noninvasive, and rapid bedside method to assess liver fibrosis by measuring liver stiffness. We prospectively assessed the performance of FibroScan in patients with chronic hepatitis C, in comparison with and combined with currently available biochemical markers (Fibrotest; Biopredictive; and the aspartate transaminase to platelets ratio index [APRI]); a liver biopsy examination performed the same day served as the reference.We studied 183 consecutive patients with chronic hepatitis C (METAVIR fibrosis stage F1, n = 47; F2, n = 53; F3, n = 37; F4, n = 46).FibroScan values ranged from 2.4 to 75.4 kilopascals (median, 7.4 kilopascals). Cut-off values were 7.1 kPa for F > or = 2, 9.5 kPa for F > or = 3, and 12.5 kPa for F = 4. The areas under the receiver operating characteristic (ROC) curve of FibroScan, FibroTest, and APRI values were of the same order (.83, .85, and .78, respectively, for F > or = 2; .90, .90, and .84, respectively, for F > or = 3; and .95, .87, and .83, respectively, for F = 4). The best performance was obtained by combining the FibroScan and FibroTest, with areas under the ROC curve of .88 for F > or = 2, .95 for F > or = 3, and .95 for F = 4. When the FibroScan and FibroTest results agreed, liver biopsy examination confirmed them in 84% of cases for F > or = 2, in 95% for F > or = 3, and in 94% for F = 4.FibroScan is a simple and effective method for assessing liver fibrosis, with similar performance to FibroTest and APRI. The combined use of FibroScan and FibroTest to evaluate liver fibrosis could avoid a biopsy procedure in most patients with chronic hepatitis C.

Liver fibrosis is the main predictor of the progression of chronic hepatitis C, and its assessment by liver biopsy (LB) can help determine therapy. However, biopsy is an invasive procedure with several limitations. A new, noninvasive medical device based on transient elastography has been designed to measure liver stiffness. The aim of this study was to investigate the use of liver stiffness measurement (LSM) in the evaluation of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. We prospectively enrolled 327 patients with chronic hepatitis C in a multicenter study. Patients underwent LB and LSM. METAVIR liver fibrosis stages were assessed on biopsy specimens by 2 pathologists. LSM was performed by transient elastography. Efficiency of LSM and optimal cutoff values for fibrosis stage assessment were determined by a receiver-operating characteristics (ROC) curve analysis and cross-validated by the jack-knife method. LSM was well correlated with fibrosis stage (Kendall correlation coefficient: 0.55; P < .0001). The areas under ROC curves were 0.79 (95% CI, 0.73-0.84) for F ≥ 2, 0.91 (0.87-0.96) for F ≥ 3, and 0.97 (0.93-1) for F = 4; for larger biopsies, these values were, respectively, 0.81, 0.95, and 0.99. Optimal stiffness cutoff values of 8.7 and 14.5 kPa showed F ≥ 2 and F = 4, respectively. In conclusion, noninvasive assessment of liver stiffness with transient elastography appears as a reliable tool to detect significant fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. (HEPATOLOGY 2005;41:48–54.)

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is one of the most common liver diseases in affluent countries. Accurate noninvasive tests for liver injury are urgently needed. The aim of this study was to evaluate the accuracy of transient elastography for the diagnosis of fibrosis and cirrhosis in patients with NAFLD and to study factors associated with discordance between transient elastography and histology. Two hundred forty-six consecutive patients from two ethnic groups had successful liver stiffness measurement and satisfactory liver biopsy specimens. The area under the receiver-operating characteristics curve (AUROC) of transient elastography for F3 or higher and F4 disease was 0.93 and 0.95, respectively, and was significantly higher than that of the aspartate aminotransferase–to–alanine aminotransferase ratio, aspartate aminotransferase–to–platelet ratio index, FIB-4, BARD, and NAFLD fibrosis scores (AUROC ranged from 0.62 to 0.81, P < 0.05 for all comparisons). At a cutoff value of 7.9 kPa, the sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values for F3 or greater disease were 91%, 75%, 52%, and 97%, respectively. Liver stiffness was not affected by hepatic steatosis, necroinflammation, or body mass index. Discordance of at least two stages between transient elastography and histology was observed in 33 (13.4%) patients. By multivariate analysis, liver biopsy length less than 20 mm and F0-2 disease were associated with discordance. Conclusion: Transient elastography is accurate in most NAFLD patients. Unsatisfactory liver biopsy specimens rather than transient elastography technique account for most cases of discordance. With high negative predictive value and modest positive predictive value, transient elastography is useful as a screening test to exclude advanced fibrosis. Liver biopsy may be considered in NAFLD patients with liver stiffness of at least 7.9 kPa. (HEPATOLOGY 2010;51:454–462.)

Liver stiffness measurement (LSM) based on transient elastography (TE, FibroScan) is gaining in popularity for noninvasive assessment of liver fibrosis. However, LSM has limitations, which have not yet been thoroughly evaluated. We prospectively investigated the frequency and determinants of LSM failure and unreliable results over a 5-year period, based on 13,369 examinations (134,239 shots). LSM failure was defined as zero valid shots, and unreliable examinations were defined as fewer than 10 valid shots, an interquartile range (IQR)/LSM greater than 30%, or a success rate less than 60%. LSM failure occurred in 3.1% of all examinations (4% at first examination [n = 7261]) and was independently associated at first examination with body mass index (BMI) greater than 30 kg/m(2) (odds ratio [OR], 7.5; 95% confidence interval [CI], 5.6-10.2; P = 0.0001), operator experience fewer than 500 examinations (OR 2.5 [1.6-4.0]; P = 0.0001); age greater than 52 years (OR 2.3 [1.6-3.2]; P = 0.0001), and type 2 diabetes (OR 1.6 [1.1-2.2]; P = 0.009). Unreliable results were obtained in a further 15.8% of cases (17% at first examination) and were independently associated at first examination with BMI greater than 30 kg/m(2) (OR 3.3 [2.8-4.0]; P = 0.0001), operator experience fewer than 500 examinations (OR 3.1 [2.4-3.9]; P = 0.0001), age greater than 52 years (OR 1.8 [1.6-2.1]; P = 0.0001), female sex (OR 1.4 [1.2-1.6], P = 0.0001), hypertension (OR 1.3 [1.1-1.5]; P = 0.003), and type 2 diabetes (OR 1.2 [1.0-1.5]; P = 0.05). When metabolic syndrome and waist circumference were taken into account in a subgroup of 2835 patients, waist circumference was the most important determinant of LSM failure and unreliable results.In our experience, liver stiffness measurements are uninterpretable in nearly one in five cases. The principal reasons are obesity, particularly increased waist circumference, and limited operator experience. These results emphasize the need for adequate operator training and for technological improvements in specific patient subpopulations.

Background & AimsElafibranor is an agonist of the peroxisome proliferator−activated receptor-α and peroxisome proliferator−activated receptor-δ. Elafibranor improves insulin sensitivity, glucose homeostasis, and lipid metabolism and reduces inflammation. We assessed the safety and efficacy of elafibranor in an international, randomized, double-blind placebo-controlled trial of patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH).MethodsPatients with NASH without cirrhosis were randomly assigned to groups given elafibranor 80 mg (n = 93), elafibranor 120 mg (n = 91), or placebo (n = 92) each day for 52 weeks at sites in Europe and the United States. Clinical and laboratory evaluations were performed every 2 months during this 1-year period. Liver biopsies were then collected and patients were assessed 3 months later. The primary outcome was resolution of NASH without fibrosis worsening, using protocol-defined and modified definitions. Data from the groups given the different doses of elafibranor were compared with those from the placebo group using step-down logistic regression, adjusting for baseline nonalcoholic fatty liver disease activity score.ResultsIn intention-to-treat analysis, there was no significant difference between the elafibranor and placebo groups in the protocol-defined primary outcome. However, NASH resolved without fibrosis worsening in a higher proportion of patients in the 120-mg elafibranor group vs the placebo group (19% vs 12%; odds ratio = 2.31; 95% confidence interval: 1.02−5.24; P = .045), based on a post-hoc analysis for the modified definition. In post-hoc analyses of patients with nonalcoholic fatty liver disease activity score ≥4 (n = 234), elafibranor 120 mg resolved NASH in larger proportions of patients than placebo based on the protocol definition (20% vs 11%; odds ratio = 3.16; 95% confidence interval: 1.22−8.13; P = .018) and the modified definitions (19% vs 9%; odds ratio = 3.52; 95% confidence interval: 1.32–9.40; P = .013). Patients with NASH resolution after receiving elafibranor 120 mg had reduced liver fibrosis stages compared with those without NASH resolution (mean reduction of 0.65 ± 0.61 in responders for the primary outcome vs an increase of 0.10 ± 0.98 in nonresponders; P < .001). Liver enzymes, lipids, glucose profiles, and markers of systemic inflammation were significantly reduced in the elafibranor 120-mg group vs the placebo group. Elafibranor was well tolerated and did not cause weight gain or cardiac events, but did produce a mild, reversible increase in serum creatinine (effect size vs placebo: increase of 4.31 ± 1.19 μmol/L; P < .001).ConclusionsA post-hoc analysis of data from trial of patients with NASH showed that elafibranor (120 mg/d for 1 year) resolved NASH without fibrosis worsening, based on a modified definition, in the intention-to-treat analysis and in patients with moderate or severe NASH. However, the predefined end point was not met in the intention to treat population. Elafibranor was well tolerated and improved patients’ cardiometabolic risk profile. ClinicalTrials.gov number: NCT01694849. Elafibranor is an agonist of the peroxisome proliferator−activated receptor-α and peroxisome proliferator−activated receptor-δ. Elafibranor improves insulin sensitivity, glucose homeostasis, and lipid metabolism and reduces inflammation. We assessed the safety and efficacy of elafibranor in an international, randomized, double-blind placebo-controlled trial of patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Patients with NASH without cirrhosis were randomly assigned to groups given elafibranor 80 mg (n = 93), elafibranor 120 mg (n = 91), or placebo (n = 92) each day for 52 weeks at sites in Europe and the United States. Clinical and laboratory evaluations were performed every 2 months during this 1-year period. Liver biopsies were then collected and patients were assessed 3 months later. The primary outcome was resolution of NASH without fibrosis worsening, using protocol-defined and modified definitions. Data from the groups given the different doses of elafibranor were compared with those from the placebo group using step-down logistic regression, adjusting for baseline nonalcoholic fatty liver disease activity score. In intention-to-treat analysis, there was no significant difference between the elafibranor and placebo groups in the protocol-defined primary outcome. However, NASH resolved without fibrosis worsening in a higher proportion of patients in the 120-mg elafibranor group vs the placebo group (19% vs 12%; odds ratio = 2.31; 95% confidence interval: 1.02−5.24; P = .045), based on a post-hoc analysis for the modified definition. In post-hoc analyses of patients with nonalcoholic fatty liver disease activity score ≥4 (n = 234), elafibranor 120 mg resolved NASH in larger proportions of patients than placebo based on the protocol definition (20% vs 11%; odds ratio = 3.16; 95% confidence interval: 1.22−8.13; P = .018) and the modified definitions (19% vs 9%; odds ratio = 3.52; 95% confidence interval: 1.32–9.40; P = .013). Patients with NASH resolution after receiving elafibranor 120 mg had reduced liver fibrosis stages compared with those without NASH resolution (mean reduction of 0.65 ± 0.61 in responders for the primary outcome vs an increase of 0.10 ± 0.98 in nonresponders; P < .001). Liver enzymes, lipids, glucose profiles, and markers of systemic inflammation were significantly reduced in the elafibranor 120-mg group vs the placebo group. Elafibranor was well tolerated and did not cause weight gain or cardiac events, but did produce a mild, reversible increase in serum creatinine (effect size vs placebo: increase of 4.31 ± 1.19 μmol/L; P < .001). A post-hoc analysis of data from trial of patients with NASH showed that elafibranor (120 mg/d for 1 year) resolved NASH without fibrosis worsening, based on a modified definition, in the intention-to-treat analysis and in patients with moderate or severe NASH. However, the predefined end point was not met in the intention to treat population. Elafibranor was well tolerated and improved patients’ cardiometabolic risk profile. ClinicalTrials.gov number: NCT01694849.

Background & Aims The prevalence of fatty liver underscores the need for non-invasive characterization of steatosis, such as the ultrasound based controlled attenuation parameter (CAP). Despite good diagnostic accuracy, clinical use of CAP is limited due to uncertainty regarding optimal cut-offs and the influence of covariates. We therefore conducted an individual patient data meta-analysis. Methods A review of the literature identified studies containing histology verified CAP data (M probe, vibration controlled transient elastography with FibroScan®) for grading of steatosis (S0–S3). Receiver operating characteristic analysis after correcting for center effects was used as well as mixed models to test the impact of covariates on CAP. The primary outcome was establishing CAP cut-offs for distinguishing steatosis grades. Results Data from 19/21 eligible papers were provided, comprising 3830/3968 (97%) of patients. Considering data overlap and exclusion criteria, 2735 patients were included in the final analysis (37% hepatitis B, 36% hepatitis C, 20% NAFLD/NASH, 7% other). Steatosis distribution was 51%/27%/16%/6% for S0/S1/S2/S3. CAP values in dB/m (95% CI) were influenced by several covariates with an estimated shift of 10 (4.5–17) for NAFLD/NASH patients, 10 (3.5–16) for diabetics and 4.4 (3.8–5.0) per BMI unit. Areas under the curves were 0.823 (0.809–0.837) and 0.865 (0.850–0.880) respectively. Optimal cut-offs were 248 (237–261) and 268 (257–284) for those above S0 and S1 respectively. Conclusions CAP provides a standardized non-invasive measure of hepatic steatosis. Prevalence, etiology, diabetes, and BMI deserve consideration when interpreting CAP. Longitudinal data are needed to demonstrate how CAP relates to clinical outcomes. Lay summary There is an increase in fatty liver for patients with chronic liver disease, linked to the epidemic of the obesity. Invasive liver biopsies are considered the best means of diagnosing fatty liver. The ultrasound based controlled attenuation parameter (CAP) can be used instead, but factors such as the underlying disease, BMI and diabetes must be taken into account. Registration: Prospero CRD42015027238. The prevalence of fatty liver underscores the need for non-invasive characterization of steatosis, such as the ultrasound based controlled attenuation parameter (CAP). Despite good diagnostic accuracy, clinical use of CAP is limited due to uncertainty regarding optimal cut-offs and the influence of covariates. We therefore conducted an individual patient data meta-analysis. A review of the literature identified studies containing histology verified CAP data (M probe, vibration controlled transient elastography with FibroScan®) for grading of steatosis (S0–S3). Receiver operating characteristic analysis after correcting for center effects was used as well as mixed models to test the impact of covariates on CAP. The primary outcome was establishing CAP cut-offs for distinguishing steatosis grades. Data from 19/21 eligible papers were provided, comprising 3830/3968 (97%) of patients. Considering data overlap and exclusion criteria, 2735 patients were included in the final analysis (37% hepatitis B, 36% hepatitis C, 20% NAFLD/NASH, 7% other). Steatosis distribution was 51%/27%/16%/6% for S0/S1/S2/S3. CAP values in dB/m (95% CI) were influenced by several covariates with an estimated shift of 10 (4.5–17) for NAFLD/NASH patients, 10 (3.5–16) for diabetics and 4.4 (3.8–5.0) per BMI unit. Areas under the curves were 0.823 (0.809–0.837) and 0.865 (0.850–0.880) respectively. Optimal cut-offs were 248 (237–261) and 268 (257–284) for those above S0 and S1 respectively. CAP provides a standardized non-invasive measure of hepatic steatosis. Prevalence, etiology, diabetes, and BMI deserve consideration when interpreting CAP. Longitudinal data are needed to demonstrate how CAP relates to clinical outcomes.

Abstract We present here the first update of the 2013 EFSUMB (European Federation of Societies for Ultrasound in Medicine and Biology) Guidelines and Recommendations on the clinical use of elastography, focused on the assessment of diffuse liver disease. The first part (long version) of these Guidelines and Recommendations deals with the basic principles of elastography and provides an update of how the technology has changed. The practical advantages and disadvantages associated with each of the techniques are described, and guidance is provided regarding optimization of scanning technique, image display, image interpretation, reporting of data and some of the known image artefacts. The second part provides clinical information about the practical use of elastography equipment and the interpretation of results in the assessment of diffuse liver disease and analyzes the main findings based on published studies, stressing the evidence from meta-analyses. The role of elastography in different etiologies of liver disease and in several clinical scenarios is also discussed. All of the recommendations are judged with regard to their evidence-based strength according to the Oxford Centre for Evidence-Based Medicine Levels of Evidence. This updated document is intended to act as a reference and to provide a practical guide for both beginners and advanced clinical users.

There is a need for noninvasive methods to detect liver steatosis, which can be a factor of liver fibrosis progression. This work aims to evaluate a novel ultrasonic controlled attenuation parameter (CAP) devised to target, specifically, liver steatosis using a sophisticated process based on vibration control transient elastography (VCTE™). CAP was first validated as an estimate of ultrasonic attenuation at 3.5 MHz using Field II simulations and tissue-mimicking phantoms. Performance of the CAP was then appraised on 115 patients, taking the histological grade of steatosis as reference. CAP was significantly correlated to steatosis (Spearman ρ = 0.81, p < 10(-16)). Area under receiver operative characteristic (ROC) curve (AUC) was equal to 0.91 and 0.95 for the detection of more than 10% and 33% of steatosis, respectively. Furthermore, results show that CAP can efficiently separate several steatosis grades. These promising results suggest that CAP is a noninvasive, immediate, objective and efficient method to detect and quantify steatosis.

Abstract Background: The need for new non‐invasive tools to assess liver fibrosis in chronic liver diseases has been largely advocated. Liver stiffness measurement (LSM) using transient elastography (FibroScan ® , Echosens ™ ) has been shown to be correlated to liver fibrosis in various chronic liver diseases. This study aims to assess its diagnosis accuracy in patients with chronic hepatitis B. Patients and methods: We prospectively enrolled 202 patients with chronic hepatitis B in a multicentre study. Patients underwent liver biopsy (LB) and LSM. METAVIR and Ishak liver fibrosis stages were assessed by two pathologists. Results: LSM or LB was considered unreliable in 29 patients. Statistical analysis was conducted in 173 patients. LSM was significantly ( P <0.001) correlated with METAVIR ( r =0.65) and Ishak fibrosis stage (0.65). The area under receiver‐operating characteristic curves were 0.81 (95% confidence intervals, 0.73–0.86) for F ≥2, 0.93 (0.88–0.96) for F ≥3 and 0.93 (0.82–0.98) for F =4. Optimal LSM cut‐off values were 7.2 and 11.0 kPa for F ≥2 and F =4, respectively, by maximizing the sum D of sensitivity and specificity, and 7.2 and 18.2 kPa by maximizing the diagnosis accuracy. Conclusion: In conclusion, LSM appears to be reliable for detection of significant fibrosis or cirrhosis in HBV patients and cut‐off values are only slightly different from those observed in HCV patients.

Liver stiffness evaluation (LSE) is usually considered as reliable when it fulfills all the following criteria: ≥10 valid measurements, ≥60% success rate, and interquartile range / median ratio (IQR/M) ≤0.30. However, such reliable LSE have never been shown to be more accurate than unreliable LSE. Thus, we aimed to evaluate the relevance of the usual definition for LSE reliability, and to improve reliability by using diagnostic accuracy as a primary outcome in a large population. 1,165 patients with chronic liver disease from 19 French centers were included. All patients had liver biopsy and LSE. 75.7% of LSE were reliable according to the usual definition. However, these reliable LSE were not significantly more accurate than unreliable LSE with, respectively: 85.8% versus 81.5% well-classified patients for the diagnosis of cirrhosis (P = 0.082). In multivariate analyses with different diagnostic targets, LSE median and IQR/M were independent predictors of fibrosis staging, with no significant influence of ≥10 valid measurements or LSE success rate. These two reliability criteria determined three LSE groups: “very reliable” (IQR/M ≤0.10), “reliable” (0.10< IQR/M ≤0.30, or IQR/M >0.30 with LSE median <7.1 kPa), and “poorly reliable” (IQR/M >0.30 with LSE median ≥7.1 kPa). The rates of well-classified patients for the diagnosis of cirrhosis were, respectively: 90.4%, 85.8%, and 69.5% (P < 10−3). According to these new reliability criteria, 9.1% of LSE were poorly reliable (versus 24.3% unreliable LSE with the usual definition, P < 10−3), 74.3% were reliable, and 16.6% were very reliable. Conclusion: The usual definition for LSE reliability is not relevant. LSE reliability depends on IQR/M according to liver stiffness median level, defining thus three reliability categories: very reliable, reliable, and poorly reliable LSE. (HEPATOLOGY 2013)