Diapedesis is critical for immune system function and inflammatory responses. This occurs by migration of blood leukocytes either directly through individual microvascular endothelial cells (the "transcellular" route) or between them (the "paracellular" route). Mechanisms for transcellular pore formation in endothelium remain unknown. Here we demonstrate that lymphocytes used podosomes and extended "invasive podosomes" to palpate the surface of, and ultimately form transcellular pores through, the endothelium. In lymphocytes, these structures were dependent on Src kinase and the actin regulatory protein WASP; inhibition of podosome formation selectively blocked the transcellular route of diapedesis. In endothelium, membrane fusion events dependent on the SNARE-containing membrane fusion complex and intracellular calcium were required for efficient transcellular pore formation in response to podosomes. These findings provide insights into basic mechanisms for leukocyte trafficking and the functions of podosomes.

Sepsis is the most common cause of death from infection in the world. Unfortunately, there is no specific treatment for patients with sepsis, and management relies on infection control and support of organ function. A better understanding of the underlying pathophysiology of this syndrome will help to develop innovative therapies. In this regard, it has been widely reported that endothelial cell activation and dysfunction are major contributors to the development of sepsis. This review aims to provide a comprehensive overview of emerging findings highlighting the prominent role of mitochondria in the endothelial response in in vitro experimental models of sepsis. Additionally, we discuss potential mitochondrial targets that have demonstrated protective effects in preclinical investigations against sepsis. These promising findings hold the potential to pave the way for future clinical trials in the field.