Population imaging studies generate data for developing and implementing personalised health strategies to prevent, or more effectively treat disease. Large prospective epidemiological studies acquire imaging for pre-symptomatic populations. These studies enable the early discovery of alterations due to impending disease, and enable early identification of individuals at risk. Such studies pose new challenges requiring automatic image analysis. To date, few large-scale population-level cardiac imaging studies have been conducted. One such study stands out for its sheer size, careful implementation, and availability of top quality expert annotation; the UK Biobank (UKB). The resulting massive imaging datasets (targeting ca. 100,000 subjects) has put published approaches for cardiac image quantification to the test. In this paper, we present and evaluate a cardiac magnetic resonance (CMR) image analysis pipeline that properly scales up and can provide a fully automatic analysis of the UKB CMR study. Without manual user interactions, our pipeline performs end-to-end image analytics from multi-view cine CMR images all the way to anatomical and functional bi-ventricular quantification. All this, while maintaining relevant quality controls of the CMR input images, and resulting image segmentations. To the best of our knowledge, this is the first published attempt to fully automate the extraction of global and regional reference ranges of all key functional cardiovascular indexes, from both left and right cardiac ventricles, for a population of 20,000 subjects imaged at 50 time frames per subject, for a total of one million CMR volumes. In addition, our pipeline provides 3D anatomical bi-ventricular models of the heart. These models enable the extraction of detailed information of the morphodynamics of the two ventricles for subsequent association to genetic, omics, lifestyle habits, exposure information, and other information provided in population imaging studies. We validated our proposed CMR analytics pipeline against manual expert readings on a reference cohort of 4620 subjects with contour delineations and corresponding clinical indexes. Our results show broad significant agreement between the manually obtained reference indexes, and those automatically computed via our framework. 80.67% of subjects were processed with mean contour distance of less than 1 pixel, and 17.50% with mean contour distance between 1 and 2 pixels. Finally, we compare our pipeline with a recently published approach reporting on UKB data, and based on deep learning. Our comparison shows similar performance in terms of segmentation accuracy with respect to human experts.

Accurate 3D modelling of cardiac chambers is essential for clinical assessment of cardiac volume and function, including structural, and motion analysis. Furthermore, to study the correlation between cardiac morphology and other patient information within a large population, it is necessary to automatically generate cardiac mesh models of each subject within the population. In this study, we introduce MCSI-Net (Multi-Cue Shape Inference Network), where we embed a statistical shape model inside a convolutional neural network and leverage both phenotypic and demographic information from the cohort to infer subject-specific reconstructions of all four cardiac chambers in 3D. In this way, we leverage the ability of the network to learn the appearance of cardiac chambers in cine cardiac magnetic resonance (CMR) images, and generate plausible 3D cardiac shapes, by constraining the prediction using a shape prior, in the form of the statistical modes of shape variation learned a priori from a subset of the population. This, in turn, enables the network to generalise to samples across the entire population. To the best of our knowledge, this is the first work that uses such an approach for patient-specific cardiac shape generation. MCSI-Net is capable of producing accurate 3D shapes using just a fraction (about 23% to 46%) of the available image data, which is of significant importance to the community as it supports the acceleration of CMR scan acquisitions. Cardiac MR images from the UK Biobank were used to train and validate the proposed method. We also present the results from analysing 40,000 subjects of the UK Biobank at 50 time-frames, totalling two million image volumes. Our model can generate more globally consistent heart shape than that of manual annotations in the presence of inter-slice motion and shows strong agreement with the reference ranges for cardiac structure and function across cardiac ventricles and atria.

Introduction

 Changes in left atrial (LA) phasic function – defined as reservoir function (filling), conduit function (passive emptying), booster function (active emptying) (figure 1A) – are thought to precede structural changes (dilatation) of the LA and therefore may be a sensitive biomarker in heralding cardiovascular disease. This study is the first to examine the association between traditional cardiovascular risk factors and LA structure and function in a large population. 

Methods

 LA volumes were calculated from four- and two-chamber CMR cines performed as part of the UK Biobank imaging substudy using the biplane method. To determine phasic function, the LA was automatically contoured in the four-chamber views in all fifty frames of the cardiac cycle using a three-dimensional sparse active shape model (SPASM) with parameters estimated using a deep neural network. A time-volume curve across the cardiac cycle was plotted with a smooth line of best fit (figure 1B). Quality control was performed manually on an initial subset of cases, following which an automated tool was implemented. Utilising the presence of local maxima and minima, LA maximal volume (LAmax), LA minimal (LAmin) volume and LA pre-atrial contraction (LApre) were determined, allowing derivation of total emptying fraction, conduit function and booster function. Cardiovascular risk factors considered were: age, sex, ethnicity, height, BMI, hypertension, diabetes, hyperlipidaemia, physical activity (metabolic equivalent [MET] minutes/week) and smoking. Multivariable linear regression models were fitted, adjusting for all risk factors with LA parameters as dependent variables. 

Results

 After quality control, 44,957 participants were included in the analysis. The mean age was 64±8, 51.8% of the cohort were female. Regression analysis is detailed in table 1. Hypertension and increasing BMI were significantly associated with lower total emptying fraction, conduit function and booster pump function. Cigarette smoking also resulted in reduced conduit function and booster pump function. Hypertension and BMI were associated with larger LAmax volumes. Beta coefficients, 95% confidence intervals and p-values estimating association of risk factors with LA parameters in multivariable linear regression models. Co-variates included in models are as follows: age, sex, ethnicity, height, BMI, hypertension, diabetes, hyperlipidaemia, total MET minutes/week, cigarette smoking. 

Conclusion

 This is the first study to calculate time-volume curves to derive markers of atrial function in a large cohort. We demonstrate that hypertension and increasing BMI – risk factors that are heavily implicated in diastolic dysfunction – are most frequently associated with alterations in LA phasic function.

Abstract Introduction Left ventricular (LV) myocardial fibrosis is posited to result in left atrial (LA) changes via LV remodelling and diastolic dysfunction, though the association remains poorly characterised. Native myocardial T1 mapping is a non-invasive modality that quantifies diffuse myocardial fibrosis. This study examines the relationship between LV fibrosis (quantified by native T1 times) and LA function, drawing upon data from the UK Biobank. Methods 40,818 participants underwent cardiovascular magnetic resonance (CMR) using steady-state free precession imaging at 1.5 Tesla. Native T1-mapping was performed using the Shortened Modified Look-Locker Inversion recovery technique (ShMOLLI), with global myocardial T1 estimated by an automatic segmentation framework. Nine parameters of LA phasic function were calculated (representing global, reservoir, conduit and booster components) from normalised LA volume-time curves. LV parameters (LV Mass, end-diastolic volume and ejection fraction) were extracted by a convolutional neural network. Multivariable logistic regression models were used to assess the association between T1 (exposure) and LA function (outcome). Mediation analysis was performed to assess the role of LV parameters as a mediator for the association between T1 and LA function. Lastly, potential non-linear relationships between T1 and LA function were investigated using Restrictive Cubic Spline (RCS) modelling, with model fit assessed via the Akaike Information Criterion (AIC). Results Higher T1 values were positively associated with larger LA volumes, and negatively associated with markers of LA global, reservoir and booster function. In the fully adjusted model, T1 was positively associated with larger LA minimum size (Beta: +0.034 SD per T1 SD; Confidence Interval (CI): 0.024, 0.045), and negatively associated with LA emptying volume (Beta: −0.017; CI: −0.027, −0.006), LA booster volume (Beta: −0.019; CI: −0.030, −0.008), LA emptying fraction (Beta: −0.052; CI: −0.062, −0.041), and LA reservoir function (Beta: −0.028; CI: −0.039, −0.017). Though adjustment for LV parameters did not fully attenuate the above relationships, LV parameters were consistent mediators between T1 and LA function, with proportional mediative effects ranging from 15% to 75%. Lastly, there is evidence of an inverted J-shaped relationship between T1 and LA function, with the associations becoming more apparent in the upper half of T1 ranges (turning points within 925–950 ms, median T1 = 930 ms) (p<0.05). Conclusion This study demonstrates a consistent association between higher native T1 values (as a marker of myocardial fibrosis) and lower LA global and phasic functions. We also highlighted an interplay between T1 values, LV remodelling and LA dysfunction. These findings will facilitate our understanding of the disease processes underlying cardiac dysfunction and myocardial remodelling at an early, subclinical stage. Funding Acknowledgement Type of funding sources: Public hospital(s). Main funding source(s): This work was part of the portfolio of translational research of the National Institute for Health Research Biomedical Research Centre at Barts and The London School of Medicine and DentistryDr Nay Aung is supported by a Wellcome Trust Research Training Fellowship (203553/Z/16/Z)

Abstract Funding Acknowledgements Type of funding sources: Foundation. Main funding source(s): British Heart Foundation Academy of Medical Sciences Background LV myocardial interstitial fibrosis has been reported to influence LA morphology and function via LV remodelling and diastolic dysfunction. However, this association, as well as their combined influence on clinical outcomes remains poorly characterised. Aim To evaluate the relationship between left ventricular (LV) fibrosis quantified by native T1 times and left atrial (LA) global and phasic function and their impact on clinical outcomes. Methods A total of 40,818 UK Biobank participants with cardiovascular magnetic resonance data were included. Native T1 mapping was performed using Shortened Modified Look-Locker Inversion recovery sequence with global myocardial T1 estimated by an automatic segmentation framework. Ten parameters of LA phasic function were calculated from normalised LA volume-time curves derived by a three-dimensional sparse active shape model. LV parameters (mass, end-diastolic volume, and ejection fraction) were extracted by a fully convolutional neural network. Multivariable regression models were used to assess the associations between T1 and LA parameters. Lastly, survival analysis was performed to assess the interplay between T1, LA function and incident heart failure, atrial fibrillation, major adverse cardiovascular event (MACE) and all-cause mortality. Results The mean age of study population was 64.0 ± 7.7 years; 47.8% were men. Higher T1 values were associated with larger LA minimum size (Beta= 0.89ml per 100ms; 95% confidence interval (CI) = 0.62, 1.17), and lower LA global emptying fraction (Beta= -0.012 per 100ms; CI= -0.015, -0.010), LA reservoir function (Beta= -0.060 per 100ms; CI= -0.083, -0.037) and LA booster function (Beta= -0.014 per 100ms; CI= -0.017, -0.011). Among LA phasic functional parameters, LA booster function is most strongly associated with T1. Survival analysis revealed concurrent high T1 and low LA function had a significant influence on incident heart failure (Hazard Ratio [HR] = 2.99; CI=1.91,2.01), atrial fibrillation (HR = 4.86; CI=3.51-6.54), MACE (HR = 1.86; CI = 1.36-2.54) and all-cause mortality (HR = 1.86; CI=1.22-2.82) compared to either parameter alone, even after accounting for LV parameters (Figure 1). Conclusion This is the first study to robustly demonstrate the associations between myocardial diffuse fibrosis and reduced LA global and phasic functional measurements. We reveal the independent prognostic role of high T1 values accompanied by low LA function in predicting adverse clinical outcomes in a general population. These findings advance our understanding of the relationships between myocardial fibrosis and LA biomechanics at an early, subclinical stage, and highlight the additive value of incorporating these biomarkers into clinical decision making.