Induced pluripotent stem cells (iPSCs) stand to revolutionize the way we study human development, model disease, and eventually, treat patients. However, these cell sources produce progeny that retain embryonic and/or fetal characteristics. The failure to mature to definitive, adult-type cells is a major barrier for iPSC-based disease modeling and drug discovery. To directly address these concerns, we have developed a chemically defined, serum and feeder-free-directed differentiation platform to generate hematopoietic stem-progenitor cells (HSPCs) and resultant adult-type progeny from iPSCs. This system allows for strict control of signaling pathways over time through growth factor and/or small molecule modulation. Through direct comparison with our previously described protocol for the production of primitive wave hematopoietic cells, we demonstrate that induced HSPCs are enhanced for erythroid and myeloid colony forming potential, and strikingly, resultant erythroid-lineage cells display enhanced expression of adult β globin indicating definitive pathway patterning. Using this system, we demonstrate the stage-specific roles of two key signaling pathways, Notch and the aryl hydrocarbon receptor (AHR), in the derivation of definitive hematopoietic cells. We illustrate the stage-specific necessity of Notch signaling in the emergence of hematopoietic progenitors and downstream definitive, adult-type erythroblasts. We also show that genetic or small molecule inhibition of the AHR results in the increased production of CD34+ CD45+ HSPCs while conversely, activation of the same receptor results in a block of hematopoietic cell emergence. Results presented here should have broad implications for hematopoietic stem cell transplantation and future clinical translation of iPSC-derived blood cells. Stem Cells 2018;36:1004-1019.

As it is closely associated with tumor proliferation, metastasis, and the immunosuppressive microenvironment, the dysfunctional Hippo pathway has become an extremely attractive target for treating multiple cancers. However, to date, the corresponding chemotherapeutic nanomedicines have not been developed. Herein, a supramolecular self-delivery nanomedicine with in situ transforming capacity was tailor-constructed for Hippo-pathway restoration, and its inhibitory effect against tumor growth and metastasis was investigated in a highly aggressive triple-negative breast cancer (TNBC) model. Stimulated by overexpressed glutathione (GSH) and esterase in cancer cells, the self-assembled nanomedicine transformed from inactive nanospheres to active nanofibers conjugating tyrosvaline and spatiotemporally synchronously released the covalently linked flufenamic acid in situ, together activating the maladjusted Hippo pathway by simultaneously acting on different targets upstream and downstream. The transcriptional expression of Yes-associated protein (YAP) and related growth-promoted genes were significantly reduced, finally significantly repressing the proliferation and metastasis of cancer cells. Additionally, the Hippo-pathway restoration showed an excellent radiosensitization effect, making the targeted therapy combined with radiotherapy display a prominent synergistic in vivo anticancer effect against TNBC. This work reports a specifically designed smart nanomedicine to restore the function of the Hippo pathway and sensitize radiotherapy, providing an attractive paradigm for targeted drug delivery and cancer combination therapy.

Abstract Extreme glacier melt has important implications for climate change studies and glacier‐related hazards. Few attempts have been made to study the characteristics and mechanisms of extreme melt on the Tibetan Plateau (TP) and surroundings, one of the largest concentrations of glaciers beyond the polar regions. To address this gap, we investigated the magnitude and possible drivers of anomalous early spring glacier melt in 2022 on the central TP using multi‐source observations (October 2020–July 2022) of Kuoqionggangri and Sangqu glaciers and an energy and mass balance model. Our results show that anomalous melt of both glaciers occurred in early spring (18 March–10 April 2022), when glaciers are traditionally expected to be frozen. There were 89 cumulative hours with air temperatures above 0°C, with a positive cumulative air temperature of 121.80°C hour at 5,700 m on Kuoqionggangri Glacier. The glacier‐wide cumulative melts on Kuoqionggangri and Sangqu glaciers from 18 March to 10 April 2022 were 22 ± 14.2 and 48 ± 37.5 mm w.e., respectively. Such anomalous glacier melt was driven by high incoming shortwave radiation and sensible heat flux, which were influenced by low cloud fraction and precipitation, and high air temperature during early spring. The weakening and northward‐shift of the westerlies, coupled with descending air motions over the central TP, reduced cloud fraction and hindered the transport of cold, moist air to the central TP. These changes occurred both in the central TP and the Himalaya, indicating the influence of macroscale atmospheric circulation patterns on this extreme glacier melt.

Glycyrrhizin (GL) has immunoregulatory effects on various inflammatory diseases including hepatitis and nephritis. However, the mechanisms underlying the anti-inflammatory effect of GL on renal inflammation are not fully understood. Hepatorenal syndrome (HRS) is a functional acute renal impairment that occurs in severe liver disease, and we found that kidney injury also occurs in Con A-induced experimental hepatitis in mice. We previously found that GL can alleviate Con A-induced hepatitis by regulating the expression of IL-25 in the liver. We wanted to investigate whether GL can alleviate Con A-induced nephritis by regulating IL-25. IL-25 regulates inflammation by modulating type 2 immune responses, but the mechanism by which IL-25 affects kidney disease remains unclear. In this study, we found that the administration of GL enhanced the expression of IL-25 in renal tissues; the latter promoted the generation of type 2 macrophages (M2), which inhibited inflammation in the kidney caused by Con A challenge. IL-25 promoted the secretion of the inhibitory cytokine IL-10 by macrophages but inhibited the expression of the inflammatory cytokine IL-1β by macrophages. Moreover, IL-25 downregulated the Con A-mediated expression of Toll-like receptor (TLR) 4 on macrophages. By comparing the roles of TLR2 and TLR4, we found that TLR4 is required for the immunoregulatory effect of IL-25 on macrophages. Our data revealed that GL has anti-inflammatory effects on Con A-induced kidney injury and that the GL/IL-25/M2 axis participates in the anti-inflammatory process. This study suggested that GL is a potential therapeutic for protecting against acute kidney injury.