Dysmetabolic iron overload syndrome (DIOS) corresponds to mild increase in both liver and body iron stores associated with various components of metabolic syndrome in the absence of any identifiable cause of iron excess. It is characterized by hyperferritinemia with normal or moderately increased transferrin saturation, one or several metabolic abnormalities (increased body mass index with android distribution of fat, elevated blood pressure, dyslipidaemia, abnormal glucose metabolism, steatohepatitis), and mild hepatic iron excess at magnetic resonance imaging or liver biopsy. Alteration of iron metabolism in DIOS likely results from a multifactorial and dynamic process triggered by an excessively rich diet, facilitated by environmental and genetic cofactors and implying a cross-talk between the liver and visceral adipose tissue. Phlebotomy therapy cannot be currently considered as a valuable option in DIOS patients. Sustained modification of diet and life-style habits remains the first therapeutic intervention in these patients together with drug control of increased blood pressure, abnormal blood glucose and dyslipidaemia when necessary.

Dysmetabolic iron overload syndrome (DIOS) is a common cause of hyperferritinemia, accounting for a mild increase of iron stores in insulin‐resistant subjects. Iron removal could improve insulin sensitivity. We performed a prospective, randomized, controlled trial (NCT01015525) in nondiabetic DIOS patients with hepatic iron >50 μmol/g at magnetic resonance imaging to compare the metabolic and hepatic outcomes of 1‐year maintenance of serum ferritin levels <50 μg/L by bloodletting associated with lifestyle and diet advice (LFDA) to those of LFDA only. Patients were randomly assigned (1:1) with stratification by center (n = 8) and hyperglycemia (>5.6 mmol/L). Sample size was calculated to provide 90% power and a difference in fasting glycemia of 0.25 mmol/L. Analysis was done in an intention‐to‐treat population. In 2010‐2014, 146 patients were randomly assigned to receive venesections with LFDA and 128 to LFDA only. At the end of the study, comparison of iron‐depleted patients and controls showed ferritin levels 71 ± 48 μg/L after removal of 4.9 ± 1.6 L of blood versus 733 ± 277 μg/L ( P < 0.0001), glycemia 5.44 ± 0.7 versus 5.49 ± 0.7 mmol/L ( P = 0.57), body weight +0.5 ± 4.3% versus ‐0.6 ± 3.3% ( P = 0.03), homeostasis model of assessment of insulin resistance 3.39 versus 2.40 ( P = 0.002), alanine aminotransaminase 33 ± 22 versus 37 ± 21 IU/L ( P = 0.10), aspartate aminotransaminase 27 ± 13 versus 27 ± 10 IU/L ( P = 0.81), gamma‐glutamyl transferase 54 ± 138 versus 49 ± 35 IU/L ( P = 0.72), Fatty Liver Index 58.9 ± 24.6 versus 61.2 ± 22.9 ( P = 0.37), and Fibrosis‐4 score 1.5 ± 0.6 versus 1.30 ± 0.6 ( P = 0.51). Fatigue occurred in 25.3% of venesected patients versus 2.3% of controls ( P < 0.0001). In the subgroup of patients who lost weight, glycemia, homeostasis model of assessment of insulin resistance, serum ferritin, lipid profile, and liver function tests improved irrespective of bloodletting. Conclusion : In DIOS patients, iron depletion by bloodletting does not improve metabolic and hepatic features, is associated with weight gain, and is not as well tolerated as expected; sustained modification of diet and lifestyle habits remains the first therapeutic intervention in DIOS. (H epatology 2017;65:465‐474).

To evaluate the performance and limitations of the R2* and signal intensity ratio (SIR) methods for quantifying liver iron concentration (LIC) at 3 T.A total of 105 patients who underwent a liver biopsy with biochemical LIC (LICb) were included prospectively. All patients underwent a 3-T MRI scan with a breath-hold multiple-echo gradient-echo sequence (mGRE). LIC calculated by 3-T SIR algorithm (LICSIR) and by R2* (LICR2*) were correlated with LICb. Sensitivity and specificity were calculated. The comparison of methods was analysed for successive classes.LICb was strongly correlated with R2* (r = 0.95, p < 0.001) and LICSIR (r = 0.92, p < 0.001). In comparison to LICb, LICR2* and LICSIR detect liver iron overload with a sensitivity/specificity of 0.96/0.93 and 0.92/0.95, respectively, and a bias ± SD of 7.6 ± 73.4 and 14.8 ± 37.6 μmol/g, respectively. LICR2* presented the lowest differences for patients with LICb values under 130 μmol/g. Above this value, LICSIR has the lowest differences.At 3 T, R2* provides precise LIC quantification for lower overload but the SIR method is recommended to overcome R2* limitations in higher overload. Our software, available at www.mrquantif.org , uses both methods jointly and selects the best one.• Liver iron can be accurately quantified by MRI at 3 T • At 3 T, R2* provides precise quantification of slight liver iron overload • At 3 T, SIR method is recommended in case of high iron overload • Slight liver iron overload present in metabolic syndrome can be depicted • Treatment can be monitored with great confidence.

Mortality studies in patients with hemochromatosis give conflicting results especially with respect to extrahepatic causes of death. Our objective was to assess mortality and causes of death in a cohort of patients homozygous for the C282Y mutation in the HFE gene, diagnosed since the availability of HFE testing.We studied 1085 C282Y homozygotes, consecutively diagnosed from 1996 to 2009, and treated according to current recommendations. Mortality and causes of death were obtained from death certificates and compared to those of the general population. Standardized mortality ratios (SMRs) were used to assess specific causes of death and the Cox model was used to identify prognostic factors for death.Patients were followed for 8.3±3.9 years. Overall the SMR was the same as in the general population (0.94 CI: 0.71-1.22). Patients with serum ferritin⩾2000 μg/L had increased liver-related deaths (SMR: 23.9 CI: 13.9-38.2), especially due to hepatic cancer (SMR: 49.1 CI: 24.5-87.9). Patients with serum ferritin between normal and 1000 μg/L had a lower mortality than the general population (SMR: 0.27 CI: 0.1-0.5), due to a decreased mortality, related to reduced cardiovascular events and extrahepatic cancers in the absence of increased liver-related mortality. Age, diabetes, alcohol consumption, and hepatic fibrosis were independent prognostic factors of death.In treated HFE hemochromatosis, only patients with serum ferritin higher than 2000 μg/L have an increased mortality, mainly related to liver diseases. Those with mild iron burden have a decreased overall mortality in relation to reduced cardiovascular and extrahepatic cancer-related events. These results support a beneficial effect of early and sustained management of patients with iron excess, even when mild.

Abstract Background & Aims C282Y homozygotes with serum ferritin ( SF ) levels >1000 μg/L and/or increased serum transaminase levels are at risk of severe F3/F4 fibrosis. Current practical guidelines recommend liver biopsy in such individuals. This prospective observational cohort study aimed to evaluate non‐invasive alternative means such as hyaluronic acid ( HA ) and transient elastography ( TE ) for the assessment of severe fibrosis in patients with SF >1000 μg/L or elevated transaminases. Methods Between September 2005 and April 2013, 77 patients diagnosed C282Y homozygotes underwent a liver biopsy because of SF >1000 μg/L and/or increased transaminases according to current guidelines, with concomitant TE . All of them had clinical and biological evaluation, including HA measurement in 52 cases. Results A total of 19.5% of patients had F3–F4 severe fibrosis. HA was higher in patients with severe fibrosis, but did not accurately predict severe fibrosis. TE was significantly higher in patients with severe fibrosis (17.2 vs. 4.9 kP a; P < 0.05) and was able to accurately predict fibrosis stage in 47/61 (77%) patients with valid measurement using a lower threshold of 6.4 kP a and an upper threshold of 13.9 kP a. Efficient assessment of severe fibrosis was not possible in patients with intermediate TE values. Conclusion An algorithm that successively employed SF and TE can accurately classify severe fibrosis in 61% of patients, restricting the need for liver biopsy to the 39% of patients with intermediate or unvalid TE values. This algorithm should be validated in independent cohorts before extended use.

To evaluate the performance of elastography by ultrasound with acoustic radiation force impulse (ARFI) in determining fibrosis stage in patients with alcoholic liver disease (ALD) undergoing alcoholic detoxification in relation to biopsy.Eighty-three patients with ALD undergoing detoxification were prospectively enrolled. Each patient underwent ARFI imaging and a liver biopsy on the same day. Fibrosis was staged according to the METAVIR scoring system. The median of 10 valid ARFI measurements was calculated for each patient.Sixty-nine males and thirteen females (one patient excluded due to insufficient biopsy size) were assessed with a mean alcohol consumption of 132.4 ± 128.8 standard drinks per week and mean cumulative year duration of 17.6 ± 9.5 years. Sensitivity and specificity were respectively 82.4% (0.70-0.95) and 83.3% (0.73-0.94) (AUROC = 0.87) for F ≥ 2 with a cut-off value of 1.63m/s; 82.4% (0.64-1.00) and 78.5% (0.69-0.89) (AUROC = 0.86) for F ≥ 3 with a cut-off value of 1.84m/s; and 92.3% (0.78-1.00] and 81.6% (0.72-0.90) (AUROC = 0.89) for F = 4 with a cut-off value of 1.94 m/s.ARFI is an accurate, non-invasive and easy method for assessing liver fibrosis in patients with ALD undergoing alcoholic detoxification.

Fibrosis stage can decrease following treatment in patients with hemochromatosis caused by mutations in the homeostatic iron regulator gene (HFE), but the effects on cirrhosis are not clear. We assessed regression of severe fibrosis and the ensuing risk of liver cancer after treatment.We performed a retrospective analysis of data from 106 patients in France or Australia who were homozygous for the C282Y mutation in HFE with F3 fibrosis (n = 40) or F4 fibrosis (n = 66) at diagnosis and from whom at least 1 liver biopsy was collected during follow up. We collected data from the time of first biopsy and during follow-up period on patient demographics, treatment, smoking habits, alcohol consumption, infection with hepatitis B or C viruses, and other diseases. The median time between first and last liver biopsy was 9.5 years (range, 3.5-15.6 years). We collected results of tests for liver function, markers of iron stores, and platelet levels. Patients were followed for a median 17.6 years (range, 9.8-24.1 years) for development of liver cancer occurrence.At last liver biopsy, 41 patients (38.6%) had fibrosis scores of F2 or less. Liver cancer occurred in 34 patients (52.3%) with F3 or F4 fibrosis at last liver biopsy vs 2 patients (4.8%) with fibrosis scores of F2 or less at last liver biopsy (P < .001). Liver cancer incidences were 32.8 per 1000 person-years (95% CI, 22.7-45.9 per 1000 person-years) in patients with F3 or F4 fibrosis and 2.3 per 1000 person-years (95% CI, 0.2-8.6 per 1000 person-years) in patients with fibrosis scores of F2 or less (P < .001). In multivariate analysis, male sex (hazard ratio [HR], 6.09; 95% CI, 1.21-30.4), age at diagnosis (HR, 1.16; 95% CI, 1.09-1.25), presence of diabetes (HR, 3.07; 95% CI, 1.35-6.97), excess alcohol consumption (HR, 3.1; 95% CI, 1.47-6.35), serum level of ferritin at diagnosis (P < .01), and regression to fibrosis scores of F2 or less (HR, 0.08; 95% CI, 0.01-0.62) were significantly associated with risk of liver cancer.In a retrospective analysis of patients with hemochromatosis caused by the C282Y mutation in HFE, we found that severe liver fibrosis can regress with treatment. In patients with fibrosis regression to a stage F2 or less, the long-term risk for liver cancer is significantly reduced.

Background & AimsEven if patients with hemochromatosis maintain low serum levels of ferritin, they still have an increased risk of general and joint symptoms, which reduce quality of life. This could be related to persistently increased transferrin saturation. We assessed whether duration of exposure to increased transferrin saturation during maintenance therapy is associated with more severe general and joint symptoms.MethodsWe performed a longitudinal cohort study of 266 individuals homozygous for the C282Y substitution in HFE, seen at a tertiary reference center in Rennes, France, and followed for 3 or more years after initial iron removal. Serum ferritin and transferrin saturation were measured at the same time points; values were used to calculate duration of exposure to serum ferritin 50 μg/L or more (FRT50exp) and to determine transferrin saturation 50% or greater (SAT50exp). Clinical and biochemical follow-up data were recorded from log books completed during maintenance therapy. The primary outcome was change in general and joint symptoms, determined from answers to a self-administered questionnaire.ResultsPatients were followed for 13.5 ± 5.9 years. FRT50exp (3.2 ± 3.5 years) and SAT50exp (4.5 ± 3.4 years) values correlated (r = 0.38; P < .0001), but each associated with different variables in multivariate analysis. We found independent associations, regardless of follow-up time, between SAT50exp ≥6 years and worsened joint symptoms (odds ratio [OR], 4.19; 95% confidence interval [CI], 1.88–9.31), and between SAT50exp ≥6 years and decreased athletic ability (OR, 2.35; 95% CI, 1.16–4.73). SAT50exp ≥8 years associated independently with decreased work ability (OR, 3.20; 95% CI, 1.40–7.30) and decreased libido (OR, 3.49; 95% CI, 1.56–7.80).ConclusionsIn a longitudinal study of patients treated for hemochromatosis, we associated duration of exposure to increased transferrin saturation (longer than 6 years) with more severe general and joint symptoms. Maintenance of serum levels of ferritin at 50 μg/L or less does not indicate control of transferrin saturation, so guidelines on the management of hemochromatosis require revision. Even if patients with hemochromatosis maintain low serum levels of ferritin, they still have an increased risk of general and joint symptoms, which reduce quality of life. This could be related to persistently increased transferrin saturation. We assessed whether duration of exposure to increased transferrin saturation during maintenance therapy is associated with more severe general and joint symptoms. We performed a longitudinal cohort study of 266 individuals homozygous for the C282Y substitution in HFE, seen at a tertiary reference center in Rennes, France, and followed for 3 or more years after initial iron removal. Serum ferritin and transferrin saturation were measured at the same time points; values were used to calculate duration of exposure to serum ferritin 50 μg/L or more (FRT50exp) and to determine transferrin saturation 50% or greater (SAT50exp). Clinical and biochemical follow-up data were recorded from log books completed during maintenance therapy. The primary outcome was change in general and joint symptoms, determined from answers to a self-administered questionnaire. Patients were followed for 13.5 ± 5.9 years. FRT50exp (3.2 ± 3.5 years) and SAT50exp (4.5 ± 3.4 years) values correlated (r = 0.38; P < .0001), but each associated with different variables in multivariate analysis. We found independent associations, regardless of follow-up time, between SAT50exp ≥6 years and worsened joint symptoms (odds ratio [OR], 4.19; 95% confidence interval [CI], 1.88–9.31), and between SAT50exp ≥6 years and decreased athletic ability (OR, 2.35; 95% CI, 1.16–4.73). SAT50exp ≥8 years associated independently with decreased work ability (OR, 3.20; 95% CI, 1.40–7.30) and decreased libido (OR, 3.49; 95% CI, 1.56–7.80). In a longitudinal study of patients treated for hemochromatosis, we associated duration of exposure to increased transferrin saturation (longer than 6 years) with more severe general and joint symptoms. Maintenance of serum levels of ferritin at 50 μg/L or less does not indicate control of transferrin saturation, so guidelines on the management of hemochromatosis require revision.

Hepcidin, secreted by hepatocytes, controls iron metabolism by limiting iron egress in plasma. Hepcidin is upregulated during inflammation through the activation of the signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) transduction pathway, which decreases iron bioavailability and may explain the anemia of chronic inflammatory disease. In vitro, it has been shown that curcumin can decrease hepcidin synthesis by decreasing STAT3 activity. We conducted a proof-of-concept study to assess the effect of curcuma on hepcidin synthesis in human. This was a placebo-controlled, randomized, double-blind, cross-over, two-period study performed in 18 healthy male volunteers. Subjects received a single oral dose of 6 g curcuma containing 2% of curcumin or placebo. Serum hepcidin and iron parameters were assessed repeatedly until 48 h after dosing. When compared with a placebo curcuma decreased hepcidin levels significantly at 6 h (-19%, P = 0.004), 8 h (-17%, P = 0.009), and 12 h (-17%, P = 0.007) and tended to decrease hepcidin at 24 h (-15%, P = 0.076). Curcuma also significantly increased serum ferritin levels at 6 and 8 h (+7% for both times, P = 0.018, 0.030, respectively) and had no effects on serum iron, transferrin, and transferrin saturation. This pilot study showed that curcuma decreases serum hepcidin levels in human and supports the idea that curcuma could be useful in treating hepcidin overproduction during inflammatory processes. Confirmatory studies in patients with chronic inflammation are now required to determine the optimal dose and therapeutic scheme of curcuma.

Hyperferritinaemia is a common laboratory finding that is often associated with metabolic dysfunction and fatty liver. Metabolic hyperferritinaemia reflects alterations in iron metabolism that facilitate iron accumulation in the body and is associated with an increased risk of cardiometabolic and liver diseases. Genetic variants that modulate iron homeostasis and tissue levels of iron are the main determinants of serum levels of ferritin in individuals with metabolic dysfunction, raising the hypothesis that iron accumulation might be implicated in the pathogenesis of insulin resistance and the related organ damage. However, validated criteria for the non-invasive diagnosis of metabolic hyperferritinaemia and the staging of iron overload are still lacking, and there is no clear evidence of a benefit for iron depletion therapy. Here, we provide an overview of the literature on the relationship between hyperferritinaemia and iron accumulation in individuals with metabolic dysfunction, and on the associated clinical outcomes. We propose an updated definition and a provisional staging system for metabolic hyperferritinaemia, which has been agreed on by a multidisciplinary global panel of expert researchers. The goal is to foster studies into the epidemiology, genetics, pathophysiology, clinical relevance and treatment of metabolic hyperferritinaemia, for which we provide suggestions on the main unmet needs, optimal design and clinically relevant outcomes.