Abstract Objective The Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) group revised and validated the American College of Rheumatology (ACR) systemic lupus erythematosus (SLE) classification criteria in order to improve clinical relevance, meet stringent methodology requirements, and incorporate new knowledge regarding the immunology of SLE. Methods The classification criteria were derived from a set of 702 expert‐rated patient scenarios. Recursive partitioning was used to derive an initial rule that was simplified and refined based on SLICC physician consensus. The SLICC group validated the classification criteria in a new validation sample of 690 new expert‐rated patient scenarios. Results Seventeen criteria were identified. In the derivation set, the SLICC classification criteria resulted in fewer misclassifications compared with the current ACR classification criteria (49 versus 70; P = 0.0082) and had greater sensitivity (94% versus 86%; P < 0.0001) and equal specificity (92% versus 93%; P = 0.39). In the validation set, the SLICC classification criteria resulted in fewer misclassifications compared with the current ACR classification criteria (62 versus 74; P = 0.24) and had greater sensitivity (97% versus 83%; P < 0.0001) but lower specificity (84% versus 96%; P < 0.0001). Conclusion The new SLICC classification criteria performed well in a large set of patient scenarios rated by experts. According to the SLICC rule for the classification of SLE, the patient must satisfy at least 4 criteria, including at least one clinical criterion and one immunologic criterion OR the patient must have biopsy‐proven lupus nephritis in the presence of antinuclear antibodies or anti–double‐stranded DNA antibodies.

Summary

 Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is characterized by B cells lacking IgD and CD27 (double negative; DN). We show that DN cell expansions reflected a subset of CXCR5^- CD11c⁺ cells (DN2) representing pre-plasma cells (PC). DN2 cells predominated in African-American patients with active disease and nephritis, anti-Smith and anti-RNA autoantibodies. They expressed a T-bet transcriptional network; increased Toll-like receptor-7 (TLR7); lacked the negative TLR regulator TRAF5; and were hyper-responsive to TLR7. DN2 cells shared with activated naive cells (aNAV), phenotypic and functional features, and similar transcriptomes. Their PC differentiation and autoantibody production was driven by TLR7 in an interleukin-21 (IL-21)-mediated fashion. An in vivo developmental link between aNAV, DN2 cells, and PC was demonstrated by clonal sharing. This study defines a distinct differentiation fate of autoreactive naive B cells into PC precursors with hyper-responsiveness to innate stimuli, as well as establishes prominence of extra-follicular B cell activation in SLE, and identifies therapeutic targets.

Objective. To determine nephritis outcomes in a prospective multi-ethnic/racial SLE inception cohort. Methods. Patients in the Systemic Lupus International Collaborating Clinics inception cohort (≤15 months of SLE diagnosis) were assessed annually for estimated glomerular filtration rate (eGFR), proteinuria and end-stage renal disease (ESRD). Health-related quality of life was measured by the Short Form (36 questions) health survey questionnaire (SF-36) subscales, mental and physical component summary scores. Results. There were 1827 patients, 89% females, mean (s.d.) age 35.1 (13.3) years. The mean (s.d.) SLE duration at enrolment was 0.5 (0.3) years and follow-up 4.6 (3.4) years. LN occurred in 700 (38.3%) patients: 566/700 (80.9%) at enrolment and 134/700 (19.1%) during follow-up. Patients with nephritis were younger, more frequently men and of African, Asian and Hispanic race/ethnicity. The estimated overall 10-year incidence of ESRD was 4.3% (95% CI: 2.8%, 5.8%), and with nephritis was 10.1% (95% CI: 6.6%, 13.6%). Patients with nephritis had a higher risk of death (HR = 2.98, 95% CI: 1.48, 5.99; P = 0.002) and those with eGFR <30 ml/min at diagnosis had lower SF-36 physical component summary scores (P < 0.01) and lower Physical function, Physical role and Bodily pain scores. Over time, patients with abnormal eGFR and proteinuria had lower SF-36 mental component summary (P ≤ 0.02) scores compared to patients with normal values. Conclusion. LN occurred in 38.3% of SLE patients, frequently as the initial presentation, in a large multi-ethnic inception cohort. Despite current standard of care, nephritis was associated with ESRD and death, and renal insufficiency was linked to lower health-related quality of life. Further advances are required for the optimal treatment of LN.

Background and aims

 We studied damage accrual and factors determining development and progression of damage in an international cohort of systemic lupus erythematosus (SLE) patients. 

Methods

 The Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) Inception Cohort recruited patients within 15 months of developing four or more 1997 American College of Rheumatology (ACR) criteria for SLE; the SLICC/ACR damage index (SDI) was measured annually. We assessed relative rates of transition using maximum likelihood estimation in a multistate model. The Kaplan–Meier method estimated the probabilities for time to first increase in SDI score and Cox regression analysis was used to assess mortality. 

Results

 We recruited 1722 patients; mean (SD) age 35.0 (13.4) years at cohort entry. Patients with damage at enrolment were more likely to have further worsening of SDI (SDI 0 vs ≥1; p<0.001). Age, USA African race/ethnicity, SLEDAI-2K score, steroid use and hypertension were associated with transition from no damage to damage, and increase(s) in pre-existing damage. Male gender (relative transition rates (95% CI) 1.48 (1.06 to 2.08)) and USA Caucasian race/ethnicity (1.63 (1.08 to 2.47)) were associated with SDI 0 to ≥1 transitions; Asian race/ethnicity patients had lower rates of new damage (0.60 (0.39 to 0.93)). Antimalarial use was associated with lower rates of increases in pre-existing damage (0.63 (0.44 to 0.89)). Damage was associated with future mortality (HR (95% CI) 1.46 (1.18 to 1.81) per SDI point). 

Conclusions

 Damage in SLE predicts future damage accrual and mortality. We identified several potentially modifiable risk factors for damage accrual; an integrated strategy to address these may improve long-term outcomes.

Objective The Georgia Lupus Registry is a population‐based registry designed to improve our ability to estimate the incidence and prevalence of systemic lupus erythematosus (SLE) in a large population. Methods Potential cases of SLE were identified from multiple sources during the years 2002 through 2004. Cases were defined according to the American College of Rheumatology (ACR) criteria for SLE or a combined definition. Age‐standardized rates were determined and stratified by race and sex. With capture–recapture analyses, we estimated the underascertainment of cases. Results Using the ACR case definition, the overall crude and age‐adjusted incidence rate was 5.6 per 100,000, with capture–recapture and combined definition rates being slightly higher. The age‐adjusted incidence rate in women was >5 times higher than that for men (9.2 versus 1.8). Black women had an incidence rate nearly 3 times higher than that in white women, with a significantly higher rate in the group ages 30–59 years. The overall crude and age‐adjusted prevalence rates were 74.4 and 73 per 100,000, respectively. The age‐adjusted prevalence rate in women was nearly 9 times higher than that for men (127.6 versus 14.7). Black women had very high rates (196.2). A striking difference was seen in the proportion of prevalent cases with end‐stage renal disease, with 7‐fold greater involvement among black patients. Conclusion With the more complete case‐finding methods we used, the incidence and prevalence rates of SLE are among the highest reported in the US. The results continue to underscore striking sex, age, and racial disparities between black patients and white patients with SLE.

Lupus nephritis (LN) is a severe manifestation of systemic lupus erythematosus (SLE) that exhibits familial aggregation and may progress to end-stage renal disease (ESRD). LN is more prevalent among African Americans than among European Americans. This study was undertaken to investigate the hypothesis that the apolipoprotein L1 gene (APOL1) nephropathy risk alleles G1/G2, common in African Americans and rare in European Americans, contribute to the ethnic disparity in risk.APOL1 G1 and G2 nephropathy alleles were genotyped in 855 African American SLE patients with LN-ESRD (cases) and 534 African American SLE patients without nephropathy (controls) and tested for association under a recessive genetic model, by logistic regression.Ninety percent of the SLE patients were female. The mean ± SD age at SLE diagnosis was significantly lower in LN-ESRD cases than in SLE non-nephropathy controls (27.3 ± 10.9 years versus 39.5 ± 12.2 years). The mean ± SD time from SLE diagnosis to development of LN-ESRD in cases was 7.3 ± 7.2 years. The G1/G2 risk alleles were strongly associated with SLE-ESRD, with 25% of cases and 12% of controls having 2 nephropathy alleles (odds ratio [OR] 2.57, recessive model P = 1.49 × 10(-9)), and after adjustment for age, sex, and ancestry admixture (OR 2.72, P = 6.23 × 10(-6)). The age-, sex-, and admixture-adjusted population attributable risk for ESRD among patients with G1/G2 polymorphisms was 0.26, compared to 0.003 among European American patients. The mean time from SLE diagnosis to ESRD development was ∼2 years earlier among individuals with APOL1 risk genotypes (P = 0.01).APOL1 G1/G2 alleles strongly impact the risk of LN-ESRD in African Americans, as well as the time to progression to ESRD. The high frequency of these alleles in African Americans with near absence in European Americans explains an important proportion of the increased risk of LN-ESRD in African Americans.

Comprehensively mapping the genetic basis of human disease across diverse individuals is a long-standing goal for the field of human genetics1-4. The All of Us Research Program is a longitudinal cohort study aiming to enrol a diverse group of at least one million individuals across the USA to accelerate biomedical research and improve human health5,6. Here we describe the programme's genomics data release of 245,388 clinical-grade genome sequences. This resource is unique in its diversity as 77% of participants are from communities that are historically under-represented in biomedical research and 46% are individuals from under-represented racial and ethnic minorities. All of Us identified more than 1 billion genetic variants, including more than 275 million previously unreported genetic variants, more than 3.9 million of which had coding consequences. Leveraging linkage between genomic data and the longitudinal electronic health record, we evaluated 3,724 genetic variants associated with 117 diseases and found high replication rates across both participants of European ancestry and participants of African ancestry. Summary-level data are publicly available, and individual-level data can be accessed by researchers through the All of Us Researcher Workbench using a unique data passport model with a median time from initial researcher registration to data access of 29 hours. We anticipate that this diverse dataset will advance the promise of genomic medicine for all.

Background:

 Patients with lupus nephritis (LN) face 9x higher risk of premature cardiovascular disease (CVD) compared to patients with systemic lupus without nephritis and healthy peers. Renin-angiotensin system (RAS) blocking medications such as angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers, are used to protect kidney function in patients with LN and proteinuria. The impact of RAS blocking therapy on CVD risk among LN patients is not well understood, and the limited studies evaluating this offer conflicting results. For example, a prior case-control study reported no cardioprotective effect of RAS blocking therapies in patients with LN [1], while another study reported fewer CVD events with RAS blocking therapy in patients with systemic lupus [2]. We sought to evaluate the impact of RAS blocking therapy on incident CVD events among patients with LN using our comprehensive, longitudinal LN clinical registry. 

Objectives:

 Our aim was to examine the impact of RAS blocking therapy and treatment duration on CVD incidence over up to 18 years of follow up in a) all patients; and b) patients with no relative contraindications for RAS blocking therapies (such as glomerular filtration rate (eGFR) <30). 

Methods:

 A clinical data registry was developed for adult LN patients who underwent an index kidney biopsy between 1999 and 2017 at a single academic center. Incident CVD-related deaths and non-fatal CVD events (ischemic heart disease, cerebrovascular accident, transient ischemic attack, and peripheral vascular disease) were adjudicated per guidelines. Prescription data were manually abstracted to calculate median treatment duration. Clinical and laboratory data at LN diagnosis were abstracted from electronic health records. Associations between medications (RAS blocking therapy, aspirin, statin, chronic steroids, hydroxychloroquine, and other immunosuppression) and CVD events were examined using Cox Proportional Hazards Model in a) all LN patients; and b) patients with eGFR >30. Different RAS blockade exposure times (1, 5 years) were used in the model. 

Results:

 Among 173 adult patients with incident LN, 40 incident CVD events including 14 CVD related deaths were observed one year after LN diagnosis until up to 18 years of follow-up. In all patients with LN, the use of RAS blocking therapy for at least one year after LN diagnosis reduced CVD occurrence by 69% (Adjusted HR 0.31, 95% CIs 0.15-0.66; Table 1). Likewise, prolonged use of RAS blocking therapy for 5 years was associated with 63% lower CVD occurrence after 5 years of LN diagnosis (Table 1). Among patients with eGFR >30 (n=158), RAS blocking therapy use for 1 year after LN diagnosis was associated with 64% fewer CVD events (Adjusted HR 0.36, 95% CIs 0.18-0.94, P=0.035; Table 2), and this association was maintained at 5 years of use (Table 2). Other therapies (e.g., steroids, aspirin, statin) were not associated with CVD risk (Tables 1 and 2). RAS blocking therapy was overlooked in 39% of patients with any CVD risk factors; among these, 45% developed a CVD event over time. The number needed to treat with RAS blocking therapy to prevent one additional CVD event was 6. 

Conclusion:

 Early and prolonged use of RAS blocking therapy was associated with lower CVD incidence in LN. Using RAS blocking therapy in 6 additional patients with LN at diagnosis can prevent one additional CVD event. Cardioprotective effects of RAS blocking therapy should be considered during clinical decision-making, beyond known renoprotective effects, to improve health outcomes and survival in LN. 

REFERENCES:

 [1] Tselios K et al. Does Renin-Angiotensin System Blockade Protect Lupus Nephritis Patients From Atherosclerotic Cardiovascular Events? A Case-Control Study. Arthritis Care Res. 2016. [2] Hurst C et al. Renin-Angiotensin System-Modifying Antihypertensive Drugs Can Reduce the Risk of Cardiovascular Complications in Lupus: A Retrospective Cohort Study. Am J Med. 2023 

Acknowledgements:

 The UW LN cohort is supported by the National Institutes of Health through a Clinical and Translational Science Award to UW ICTR. 

Disclosure of Interests:

 None declared.

Objective Black people in the USA have a higher incidence and severity of SLE and worse outcomes, yet they are significantly under-represented in SLE clinical trials. We assessed racial differences in clinical trial perceptions among a large cohort of predominantly Black people with SLE. Methods Georgians Organised Against Lupus (GOAL) is a population-based, prospective cohort of people with a validated diagnosis of SLE living in Atlanta. The 2021–2022 GOAL survey included questions assessing knowledge, perceptions and experiences of lupus clinical trials involving drug therapy. Self-reported race was categorised as Black or non-Black. Survey responses by race were compared using χ 2 analyses. Among Black respondents, factors associated with willingness to participate in clinical trials were examined using univariable logistic regression. Results A total of 767 individuals responded to the 2021–2022 GOAL survey, of whom 80% were Black. There were 720 female respondents and 47 male respondents. There was no significant difference in willingness to participate in clinical trials between Black and non-Black respondents (28% vs 31%, p=0.071). Black respondents were less likely to correctly identify the definition of a clinical trial (34% vs 70%, p<0.001). Male gender, unemployed or disabled status, governmental health insurance and higher disease activity were associated with willingness to participate in clinical trials among Black respondents. Conclusions We found that only 28% of respondents were willing to participate in lupus clinical trials, with no difference by race. Efforts must continue to engage those resistant to trial participation, regardless of race. Our findings also indicate that further research is warranted to assess whether strategies such as clinical trial education and diversification of study staff may be helpful to increase Black patient recruitment. Sociodemographic factors (gender, work status, insurance status) and disease-related factors (lupus activity) may also play important roles in clinical trial participation among Black people.