To assess potentially elevated cardiovascular risk related to new antihyperglycemic drugs in patients with type 2 diabetes, regulatory agencies require a comprehensive evaluation of the cardiovascular safety profile of new antidiabetic therapies. We assessed cardiovascular outcomes with alogliptin, a new inhibitor of dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), as compared with placebo in patients with type 2 diabetes who had had a recent acute coronary syndrome.We randomly assigned patients with type 2 diabetes and either an acute myocardial infarction or unstable angina requiring hospitalization within the previous 15 to 90 days to receive alogliptin or placebo in addition to existing antihyperglycemic and cardiovascular drug therapy. The study design was a double-blind, noninferiority trial with a prespecified noninferiority margin of 1.3 for the hazard ratio for the primary end point of a composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke.A total of 5380 patients underwent randomization and were followed for up to 40 months (median, 18 months). A primary end-point event occurred in 305 patients assigned to alogliptin (11.3%) and in 316 patients assigned to placebo (11.8%) (hazard ratio, 0.96; upper boundary of the one-sided repeated confidence interval, 1.16; P<0.001 for noninferiority). Glycated hemoglobin levels were significantly lower with alogliptin than with placebo (mean difference, -0.36 percentage points; P<0.001). Incidences of hypoglycemia, cancer, pancreatitis, and initiation of dialysis were similar with alogliptin and placebo.Among patients with type 2 diabetes who had had a recent acute coronary syndrome, the rates of major adverse cardiovascular events were not increased with the DPP-4 inhibitor alogliptin as compared with placebo. (Funded by Takeda Development Center Americas; EXAMINE ClinicalTrials.gov number, NCT00968708.).

Resistant hypertension is a common clinical problem faced by both primary care clinicians and specialists. While the exact prevalence of resistant hypertension is unknown, clinical trials suggest that it is not rare, involving perhaps 20% to 30% of study participants. As older age and obesity are 2 of the strongest risk factors for uncontrolled hypertension, the incidence of resistant hypertension will likely increase as the population becomes more elderly and heavier. The prognosis of resistant hypertension is unknown, but cardiovascular risk is undoubtedly increased as patients often have a history of long-standing, severe hypertension complicated by multiple other cardiovascular risk factors such as obesity, sleep apnea, diabetes, and chronic kidney disease. The diagnosis of resistant hypertension requires use of good blood pressure technique to confirm persistently elevated blood pressure levels. Pseudoresistance, including lack of blood pressure control secondary to poor medication adherence or white coat hypertension, must be excluded. Resistant hypertension is almost always multifactorial in etiology. Successful treatment requires identification and reversal of lifestyle factors contributing to treatment resistance; diagnosis and appropriate treatment of secondary causes of hypertension; and use of effective multidrug regimens. As a subgroup, patients with resistant hypertension have not been widely studied. Observational assessments have allowed for identification of demographic and lifestyle characteristics associated with resistant hypertension, and the role of secondary causes of hypertension in promoting treatment resistance is well documented; however, identification of broader mechanisms of treatment resistance is lacking. In particular, attempts to elucidate potential genetic causes of resistant hypertension have been limited. Recommendations for the pharmacological treatment of resistant hypertension remain largely empiric due to the lack of systematic assessments of 3 or 4 drug combinations. Studies of resistant hypertension are limited by the high cardiovascular risk of patients within this subgroup, which generally precludes safe withdrawal of medications; the presence of multiple disease processes (eg, sleep apnea, diabetes, chronic kidney disease, atherosclerotic disease) and their associated medical therapies, which confound interpretation of study results; and the difficulty in enrolling large numbers of study participants. Expanding our understanding of the causes of resistant hypertension and thereby potentially allowing for more effective prevention and/or treatment will be essential to improve the long-term clinical management of this disorder.

Resistant hypertension is a common clinical problem faced by both primary care clinicians and specialists. While the exact prevalence of resistant hypertension is unknown, clinical trials suggest that it is not rare, involving perhaps 20% to 30% of study participants. As older age and obesity are 2 of the strongest risk factors for uncontrolled hypertension, the incidence of resistant hypertension will likely increase as the population becomes more elderly and heavier. The prognosis of resistant hypertension is unknown, but cardiovascular risk is undoubtedly increased as patients often have a history of long-standing, severe hypertension complicated by multiple other cardiovascular risk factors such as obesity, sleep apnea, diabetes, and chronic kidney disease. The diagnosis of resistant hypertension requires use of good blood pressure technique to confirm persistently elevated blood pressure levels. Pseudoresistance, including lack of blood pressure control secondary to poor medication adherence or white coat hypertension, must be excluded. Resistant hypertension is almost always multifactorial in etiology. Successful treatment requires identification and reversal of lifestyle factors contributing to treatment resistance; diagnosis and appropriate treatment of secondary causes of hypertension; and use of effective multidrug regimens. As a subgroup, patients with resistant hypertension have not been widely studied. Observational assessments have allowed for identification of demographic and lifestyle characteristics associated with resistant hypertension, and the role of secondary causes of hypertension in promoting treatment resistance is well documented; however, identification of broader mechanisms of treatment resistance is lacking. In particular, attempts to elucidate potential genetic causes of resistant hypertension have been limited. Recommendations for the pharmacological treatment of resistant hypertension remain largely empiric due to the lack of systematic assessments of 3 or 4 drug combinations. Studies of resistant hypertension are limited by the high cardiovascular risk of patients within this subgroup, which generally precludes safe withdrawal of medications; the presence of multiple disease processes (eg, sleep apnea, diabetes, chronic kidney disease, atherosclerotic disease) and their associated medical therapies, which confound interpretation of study results; and the difficulty in enrolling large numbers of study participants. Expanding our understanding of the causes of resistant hypertension and thereby potentially allowing for more effective prevention and/or treatment will be essential to improve the long-term clinical management of this disorder.

This new reference book on the pathophysiology, diagnosis, and treatment of hypertension is the most comprehensive text to date on this multidisciplinary disease process. The two-volume book has eight large sections that include 150 chapters by more than 250 contributing national and international experts in the basic and clinical disciplines associated with hypertensive diseases. The scope is massive, and the editors have done an excellent job in recruiting a "Who's Who" of hypertension contributors in their various disciplines. As the editors state in their preface, "There is something in it for everybody" as the field of hypertension brings together the most basic of scientists with the most practical of clinicians. This is certainly true, as the mainstream journals in the field of hypertension tend to devote about 60% of their pages to basic research and the remainder to clinical science. Fortunately, this textbook does not follow these proportions, as most

These guidelines have been written to provide a straightforward approach to managing hypertension in the community. We have intended that this brief curriculum and set of recommendations be useful not only for primary care physicians and medical students, but for all professionals who work as hands-on practitioners. We are aware that there is great variability in access to medical care among communities. Even in so-called wealthy countries there are sizable communities in which economic, logistic, and geographic issues put constraints on medical care. And, at the same time, we are been reminded that even in countries with highly limited resources, medical leaders have assigned the highest priority to supporting their colleagues in confronting the growing toll of devastating strokes, cardiovascular events, and kidney failure caused by hypertension. Our goal has been to give sufficient information to enable health care practitioners, wherever they are located, to provide professional care for people with hypertension. All the same, we recognize that it will often not be possible to carry out all of our suggestions for clinical evaluation, tests, and therapies. Indeed, there are situations where the most simple and empirical care for hypertension—simply distributing whatever antihypertensive drugs might be available to people with high blood pressure—is better than doing nothing at all. We hope that we have allowed sufficient flexibility in this statement to enable responsible clinicians to devise workable plans for providing the best possible care for patients with hypertension in their communities. Note: This preferably should be a fasting sample so that a fasting blood glucose level and more accurate lipid profiles can be obtained. Several lifestyle interventions have been shown to reduce blood pressure. Apart from contributing to the treatment of hypertension, these strategies are beneficial in managing most of the other cardiovascular risk factors. In patients with hypertension that is no more severe than stage 1 and is not associated with evidence of abnormal cardiovascular findings or other cardiovascular risks, 6 to 12 months of lifestyle changes can be attempted in the hope that they may be sufficiently effective to make it unnecessary to use medicines. However, it may be prudent to start treatment with drugs sooner if it is clear that the blood pressure is not responding to the lifestyle methods or if other risk factors appear. Also, in practice settings where patients have logistical difficulties in making regular clinic visits, it might be most practical to start drug therapy early. In general, lifestyle changes should be regarded as a complement to drug therapy rather than an alternative. Starting treatment: (see the algorithm in the Figure). Treatment with drugs should be started in patients with blood pressures >140/90 mm Hg in whom lifestyle treatments have not been effective. (Note: As discussed earlier in Section 12 on Nonpharmacologic Treatment, drug treatment can be delayed for some months in patients with stage 1 hypertension who do not have evidence of abnormal cardiovascular findings or other risk factors. In settings where healthcare resources are highly limited, clinicians can consider extending the nondrug observation period in uncomplicated stage 1 hypertensive patients provided there is no evidence for an increase in blood pressure or the appearance of cardiovascular or renal findings). In patients with stage 2 hypertension (blood pressure ≥160/100 mm Hg), drug treatment should be started immediately after diagnosis, usually with a 2-drug combination, without waiting to see the effects of lifestyle changes. Drug treatment can also be started immediately in all hypertensive patients in whom, for logistical or other practical reasons, the practitioner believes it is necessary to achieve more rapid control of blood pressure. The presence of other cardiovascular risk factors should also accelerate the start of hypertension treatment. Note: There is an assumption, unless otherwise stated, that all drugs in a class are similar to each other. We only mention individual agents if they have an important property that is not shared by the others in its class. Table 2 provides a list of commonly used antihypertensive drugs and their doses. Note: Thiazides plus β-blockers are also an effective combination for reducing blood pressure, but since both classes can increase blood glucose concentrations this combination should be used with caution in patients at risk for developing diabetes. The authors of this statement acknowledge that there are insufficient published data from clinical trials in hypertension to create recommendations that are completely evidence-based, and so inevitably some of our recommendations reflect expert opinion and experience. We also should point out that because of the major differences in resources among points of care it is not possible to create a uniform set of guidelines. For this reason we have written a broad statement on the management of hypertension and have not presumed to anticipate the conditions or shortfalls that might exist in particular communities. We expect that experts who are familiar with local circumstances will feel free to use their own judgment in modifying our recommendations and to create practical instructions to help guide front-line practitioners in providing the best care possible. The authors of this statement would welcome comments and suggestions from colleagues. We recognize that in this initial version of the guidelines there will probably be omissions, redundancies, and inaccuracies. Please feel free to get in touch with us either by letters to the Journal or by personal communication. This statement was written under the sponsorship of the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension. In addition, the Asia Pacific Society of Hypertension has endorsed these guidelines. The statement was prepared without any external funding. The work and time of the authors was provided by them entirely on a volunteer basis. MAW: Research funding: Medtronics. Consulting: Boehringer-Ingelheim, Novartis, Daichi Sankyo, Takeda, Forest. Speaker: Daiichi Sankyo, Takeda, Forest. ELS: Research Funding: Canadian Institutes of Health Research, Canada Research Chairs program of CIHR/Government of Canada, Servier France. Consultant: Servier, Novartis. Speaker: Forest Canada, Pfizer Japan. WBW: Research Funding: National Institutes of Health. Consulting: Safety Committees (DSMB, CEC, Steering Committees); Ardea Biosciences, Inc.; AstraZeneca; Dendreon, Forest Research Institute, Inc.; Roche; St. Jude's Medical, Takeda Global Research, Teva Neuroscience. SM, LHL, JGK, BJM, DLC, JCC, RRJC, ST, AJR, AES, RMT: No conflicts of interest. JMF: Research Funding: Novartis, Medtronic. Consultant: Novartis, Medtronic, Back Beat Hypertension. BLC: Research Funding: NIH and VA. VSR: Consultant: Medtronic, Daiichi-Sankyo, Forest. DK: Research Funding: Medtronic. RT: Research Funding: NIH. Consultant: Medtronic, Janssen, Merck, GSK. JC: Research Funding and Speaker: Servier in relation to ADVANCE trial and Post-trial study. GLB: Research Funding: Takeda. Consultant: Takeda, AbbVie, Daiichi-Sankyo, Novartis, CVRx, Medtronic, Relypsa, Janssen, BMS. JW: Consultant and Speaker: Boehringer-Ingelheim, MSD, Novartis, Omron, Pfizer, Servier, and Takeda. JDB: Research and Consultant: CVRx. DS: Research: Medtronic, CVRx. Consultant: Takeda, UCB, Novartis, Medtronic, CVRx. Speaker: Takeda. SBH: Speaker: Novartis, Servier.

A new method for the determination of the equilibrium composition of complex mixtures is described. The general method, which is based on the minimization of free energy, states the problem with unusual simplicity, avoiding many of the usual difficulties of description and computation. Two specific computation procedures are shown, one using a steepest descent technique applied to a quadratic fit, the other making use of linear programing.

Resistant hypertension (RH) is defined as above-goal elevated blood pressure (BP) in a patient despite the concurrent use of 3 antihypertensive drug classes, commonly including a long-acting calcium channel blocker, a blocker of the renin-angiotensin system (angiotensin-converting enzyme inhibitor or angiotensin receptor blocker), and a diuretic. The antihypertensive drugs should be administered at maximum or maximally tolerated daily doses. RH also includes patients whose BP achieves target values on ≥4 antihypertensive medications. The diagnosis of RH requires assurance of antihypertensive medication adherence and exclusion of the “white-coat effect” (office BP above goal but out-of-office BP at or below target). The importance of RH is underscored by the associated risk of adverse outcomes compared with non-RH. This article is an updated American Heart Association scientific statement on the detection, evaluation, and management of RH. Once antihypertensive medication adherence is confirmed and out-of-office BP recordings exclude a white-coat effect, evaluation includes identification of contributing lifestyle issues, detection of drugs interfering with antihypertensive medication effectiveness, screening for secondary hypertension, and assessment of target organ damage. Management of RH includes maximization of lifestyle interventions, use of long-acting thiazide-like diuretics (chlorthalidone or indapamide), addition of a mineralocorticoid receptor antagonist (spironolactone or eplerenone), and, if BP remains elevated, stepwise addition of antihypertensive drugs with complementary mechanisms of action to lower BP. If BP remains uncontrolled, referral to a hypertension specialist is advised.

Hypertensive patients are often given a calcium antagonist to reduce cardiovascular disease risk, but the benefit compared with other drug classes is controversial.To determine whether initial therapy with controlled-onset extended-release (COER) verapamil is equivalent to a physician's choice of atenolol or hydrochlorothiazide in preventing cardiovascular disease.Double-blind, randomized clinical trial conducted at 661 centers in 15 countries. A total of 16 602 participants diagnosed as having hypertension and who had 1 or more additional risk factors for cardiovascular disease were enrolled between September 1996 and December 1998 and followed up until December 31, 2000. After a mean of 3 years of follow-up, the sponsor closed the study before unblinding the results.Initially, 8241 participants received 180 mg of COER verapamil and 8361 received either 50 mg of atenolol or 12.5 mg of hydrochlorothiazide. Other drugs (eg, diuretic, beta-blocker, or an angiotensin-converting enzyme inhibitor) could be added in specified sequence if needed.First occurrence of stroke, myocardial infarction, or cardiovascular disease-related death.Systolic and diastolic blood pressure were reduced by 13.6 mm Hg and 7.8 mm Hg for participants assigned to the COER verapamil group and by 13.5 and 7.1 mm Hg for partcipants assigned to the atenolol or hydrochlorothiazide group. There were 364 primary cardiovascular disease-related events that occurred in the COER verapamil group vs 365 in atenolol or hydrochlorothiazide group (hazard ratio [HR], 1.02; 95% confidence interval [CI], 0.88-1.18; P =.77). For fatal or nonfatal stroke, the HR was 1.15 (95% CI, 0.90-1.48); for fatal or nonfatal myocardial infarction, 0.82 (95% CI, 0.65-1.03); and for cardiovascular disease-related death, 1.09 (95% CI, 0.87-1.37). The HR was 1.05 (95% CI, 0.95-1.16) for any prespecified cardiovascular disease-related event and 1.08 (95% CI, 0.93-1.26) for all-cause mortality. Nonstroke hemorrhage was more common with participants in the COER-verapamil group (n = 118) compared with the atenolol or hydrochlorothiazide group (n = 79) (HR, 1.54 [95% CI, 1.16-2.04]; P =.003). More cardiovascular disease-related events occurred between 6 AM and noon in both the COER verapamil (99/277) and atenolol or hydrochlorothiazide (88/274) groups; HR, 1.15 (95% CI, 0.86-1.53).The CONVINCE trial did not demonstrate equivalence of a COER verapamil-based antihypertensive regimen compared with a regimen beginning with a diuretic or beta-blocker. When considered in the context of other trials of calcium antagonists, these data indicate that the effectiveness of calcium-channel therapy in reducing cardiovascular disease is similar but not better than diuretic or beta-blocker treatment.

Background The EXAMINE trial showed non-inferiority of the DPP-4 inhibitor alogliptin to placebo on major adverse cardiac event (MACE) rates in patients with type 2 diabetes and recent acute coronary syndromes. Concerns about excessive rates of in-hospital heart failure in another DPP-4 inhibitor trial have been reported. We therefore assessed hospital admission for heart failure in the EXAMINE trial. Methods Patients with type 2 diabetes and an acute coronary syndrome event in the previous 15–90 days were randomly assigned alogliptin or placebo plus standard treatment for diabetes and cardiovascular disease prevention. The prespecified exploratory extended MACE endpoint was all-cause mortality, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, urgent revascularisation due to unstable angina, and hospital admission for heart failure. The post-hoc analyses were of cardiovascular death and hospital admission for heart failure, assessed by history of heart failure and brain natriuretic peptide (BNP) concentration at baseline. We also assessed changes in N-terminal pro-BNP (NT-pro-BNP) from baseline to 6 months. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00968708. Findings 5380 patients were assigned to alogliptin (n=2701) or placebo (n=2679) and followed up for a median of 533 days (IQR 280–751). The exploratory extended MACE endpoint was seen in 433 (16·0%) patients assigned to alogliptin and in 441 (16·5%) assigned to placebo (hazard ratio [HR] 0·98, 95% CI 0·86–1·12). Hospital admission for heart failure was the first event in 85 (3·1%) patients taking alogliptin compared with 79 (2·9%) taking placebo (HR 1·07, 95% CI 0·79–1·46). Alogliptin had no effect on composite events of cardiovascular death and hospital admission for heart failure in the post hoc analysis (HR 1·00, 95% CI 0·82–1·21) and results did not differ by baseline BNP concentration. NT-pro-BNP concentrations decreased significantly and similarly in the two groups. Interpretation In patients with type 2 diabetes and recent acute coronary syndromes, alogliptin did not increase the risk of heart failure outcomes. Funding Takeda Development Center Americas.

Cardiovascular risk is increased in patients with gout. We compared cardiovascular outcomes associated with febuxostat, a nonpurine xanthine oxidase inhibitor, with those associated with allopurinol, a purine base analogue xanthine oxidase inhibitor, in patients with gout and cardiovascular disease.