Journal Article Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease (IgG4-RD), 2011 Get access Hisanori Umehara, Hisanori Umehara Department of Hematology and Immunology, Kanazawa Medical University, Kanazawa, JapanDivision of Hematology and Immunology, Department of Internal Medicine, Kanazawa Medical University, 1-1 Daigaku, Uchinada-machi, Kahoku-gun, Kanazawa, Ishikawa 920-0293, Japan Correspondence to: Kazuichi Okazaki, Department of Hematology and Immunology, Kanazawa Medical University, Kanazawa, Japan e-mail: umehara@kanazawa-med.ac.jp Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Kazuichi Okazaki, Kazuichi Okazaki Division of Gastroenterology and Hepatology, The Third Department of Internal Medicine, Kansai Medical University, 573-1191 Hirakata, Japan Correspondence to: Kazuichi Okazaki, Department of Hematology and Immunology, Kanazawa Medical University, Kanazawa, Japan e-mail: umehara@kanazawa-med.ac.jp Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Yasufumi Masaki, Yasufumi Masaki Department of Hematology and Immunology, Kanazawa Medical University, Kanazawa, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Mitsuhiro Kawano, Mitsuhiro Kawano Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Kanazawa University Graduate School of Medical Science, 573-1191 Kanazawa, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Motohisa Yamamoto, Motohisa Yamamoto The First Department of Internal Medicine, Sapporo Medical University, 573-1191 Sapporo, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Takako Saeki, Takako Saeki Department of Internal Medicine, Nagaoka Red Cross Hospital, 573-1191 Nagaoka, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Shoko Matsui, Shoko Matsui Health Administration Center, Sugitani Campus, University of Toyama, 573-1191 Toyama, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Tadashi Yoshino, Tadashi Yoshino Department of Pathology, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, 573-1191 Okayama, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Shigeo Nakamura, Shigeo Nakamura Department of Pathology and Laboratory Medicine, Nagoya University Hospital, 573-1191 Nagoya, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Shigeyuki Kawa, Shigeyuki Kawa Center for Health, Safety and Environmental Management, Shinshu University, 573-1191 Matsumoto, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar ... Show more Hideaki Hamano, Hideaki Hamano Department of Gastroenterology, Shinshu University School of Medicine, 573-1191 Matsumoto, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Terumi Kamisawa, Terumi Kamisawa Department of Internal Medicine, Tokyo Metropolitan Komagome Hospital, 573-1191 Tokyo, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Toru Shimosegawa, Toru Shimosegawa Division of Gastroenterology, Tohoku University Graduate School of Medicine, 573-1191 Sendai, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Akira Shimatsu, Akira Shimatsu Clinical Research Institute, National Hospital Organization Kyoto Medical Center, 573-1191 Kyoto, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Seiji Nakamura, Seiji Nakamura Section of Oral and Maxillofacial Oncology, Division of Maxillofacial Diagnostic and Surgical Sciences, Faculty of Dental Science, Kyushu University, 573-1191 Fukuoka, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Tetsuhide Ito, Tetsuhide Ito Department of Medicine and Bioregulatory Science, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University, 573-1191 Fukuoka, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Kenji Notohara, Kenji Notohara Department of Anatomic Pathology, Kurashiki Central Hospital, 573-1191 Kurashiki, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Takayuki Sumida, Takayuki Sumida Doctoral Programs in Clinical Science, Department of Clinical Immunology, Graduate School of Comprehensive Human Science, University of Tsukuba, 573-1191 Tsukuba, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Yoshiya Tanaka, Yoshiya Tanaka First Department of Internal Medicine, School of Medicine, University of Occupational and Environmental Health, 573-1191 Fukuoka, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Tsuneyo Mimori, Tsuneyo Mimori Department of Rheumatology and Clinical Immunology, Graduate School of Medicine, Kyoto University, 573-1191 Kyoto, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Tsutomu Chiba, Tsutomu Chiba Department of Gastroenterology and Hepatology, Graduate School of Medicine, Kyoto University, 573-1191 Kyoto, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Michiaki Mishima, Michiaki Mishima Department of Respiratory Medicine, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Toshifumi Hibi, Toshifumi Hibi Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Hirohito Tsubouchi, Hirohito Tsubouchi Division of Digestive and Lifestyle Disease, Department of Human and Environmental Sciences, Kagoshima University Graduate School of Medical and Dental Sciences, Kagoshima, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Kazuo Inui, Kazuo Inui Department of Internal Medicine, Second Teaching Hospital, Fujita Health University, Toyoake, Aichi, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Hirotaka Ohara Hirotaka Ohara Department of Internal Medicine and Bioregulation, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Nagoya, Aichi, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Modern Rheumatology, Volume 22, Issue 1, 1 February 2012, Pages 21–30, https://doi.org/10.3109/s10165-011-0571-z Published: 01 February 2012 Article history Received: 14 October 2011 Accepted: 19 November 2011 Published: 01 February 2012

IgG4-related disease (IgG4-RD) is a novel clinical disease entity characterized by elevated serum IgG4 concentration and tumefaction or tissue infiltration by IgG4+ plasma cells. Although IgG4-RD is not rare and is clinically important, its clinical diagnostic criteria have not been established. Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-RD, including the involvement of various organs, are intended for the practical use of general physicians and nonspecialists. Background: IgG4-related disease (IgG4-RD) is a novel clinical disease entity characterized by elevated serum IgG4 concentration and tumefaction or tissue infiltration by IgG4+ plasma cells. Although IgG4-RD is not rare and is clinically important, its clinical diagnostic criteria have not been established. Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-RD, including the involvement of various organs, are intended for the practical use of general physicians and nonspecialists. Methods: Two IgG4-RD study groups, the Umehara and Okazaki teams, were organized by the Ministry of Health, Labor and Welfare Japan. As IgG4-RD comprises a wide variety of diseases, these groups consist of physicians and researchers in various disciplines, including rheumatology, hematology, gastroenterology, nephrology, pulmonology, ophthalmology, odontology, pathology, statistics, and basic and molecular immunology throughout Japan, with 66 and 56 members of the Umehara and Okazaki teams, respectively. Collaborations of the two study groups involved detailed analyses of clinical symptoms, laboratory results, and biopsy specimens of patients with IgG4-RD, resulting in the establishment of comprehensive diagnostic criteria for IgG4-RD. Results: Although many patients with IgG4-RD have lesions in several organs, either synchronously or metachronously, and the pathological features of each organ differ, consensus has been reached on two diagnostic criteria for IgG4RD: (1) serum IgG4 concentration >135 mg/dl, and (2) >40% of IgG+ plasma cells being IgG4+ and >10 cells/high powered field of biopsy sample. Although the comprehensive diagnostic criteria are not sufficiently sensitive for the diagnosis of type 1 IgG4-related autoimmune pancreatitis (IgG4-related AIP), they are adequately sensitive for IgG4-related Mikulicz’s disease (MD) and kidney disease (KD). In addition, the comprehensive diagnostic criteria, combined with organ-specific diagnostic criteria, have increased the sensitivity of diagnosis to 100% for IgG4-related MD, KD, and AIP. Conclusion: Our comprehensive diagnostic criteria for IgG4-RD are practically useful for general physicians and nonspecialists.

We propose new classification criteria for Sjögren's syndrome (SS), which are needed considering the emergence of biologic agents as potential treatments and their associated comorbidity. These criteria target individuals with signs/symptoms suggestive of SS.Criteria are based on expert opinion elicited using the nominal group technique and analyses of data from the Sjögren's International Collaborative Clinical Alliance. Preliminary criteria validation included comparisons with classifications based on the American–European Consensus Group (AECG) criteria, a model-based “gold standard”obtained from latent class analysis (LCA) of data from a range of diagnostic tests, and a comparison with cases and controls collected from sources external to the population used for criteria development.Validation results indicate high levels of sensitivity and specificity for the criteria. Case definition requires at least 2 of the following 3: 1) positive serum anti-SSA and/or anti-SSB or (positive rheumatoid factor and antinuclear antibody titer >1:320), 2) ocular staining score >3, or 3) presence of focal lymphocytic sialadenitis with a focus score >1 focus/4 mm2 in labial salivary gland biopsy samples. Observed agreement with the AECG criteria is high when these are applied using all objective tests. However, AECG classification based on allowable substitutions of symptoms for objective tests results in poor agreement with the proposed and LCA-derived classifications.These classification criteria developed from registry data collected using standardized measures are based on objective tests. Validation indicates improved classification performance relative to existing alternatives, making them more suitable for application in situations where misclassification may present health risks.

John H. Stone, Arezou Khosroshahi, Vikram Deshpande, John K. C. Chan, J. Godfrey Heathcote, Rob Aalberse, Atsushi Azumi, Donald B. Bloch, William R. Brugge, Mollie N. Carruthers, Wah Cheuk, Lynn Cornell, Carlos Fernandez-Del Castillo, Judith A. Ferry, David Forcione, Gunter Kloppel, Daniel L. Hamilos, Terumi Kamisawa, Satomi Kasashima, Shigeyuki Kawa, Mitsuhiro Kawano, Yasufumi Masaki, Kenji Notohara, Kazuichi Okazaki, Ji Kon Ryu, Takako Saeki, Dushyant Sahani, Yasuharu Sato, Thomas Smyrk, James R. Stone, Masayuki Takahira, Hisanori Umehara, George Webster, Motohisa Yamamoto, Eunhee Yi, Tadashi Yoshino, Giuseppe Zamboni, Yoh Zen, and Suresh Chari

IgG4-related disease (IgG4RD) is a novel clinical disease entity characterized by elevated serum IgG4 concentration and tumefaction or tissue infiltration by IgG4-positive plasma cells. IgG4RD may be present in a certain proportion of patients with a wide variety of diseases, including Mikulicz’s disease, autoimmune pancreatitis, hypophysitis, Riedel thyroiditis, interstitial pneumonitis, interstitial nephritis, prostatitis, lymphadenopathy, retroperitoneal fibrosis, inflammatory aortic aneurysm, and inflammatory pseudotumor. Although IgG4RD forms a distinct, clinically independent disease category and is attracting strong attention as a new clinical entity, many questions and problems still remain to be elucidated, including its pathogenesis, the establishment of diagnostic criteria, and the role of IgG4. Here we describe the concept of IgG4RD and up-to-date information on this emerging disease entity.

Background:

 Mikulicz’s disease (MD) has been considered as one manifestation of Sjögren’s syndrome (SS). Recently, it has also been considered as an IgG₄-related disorder. 

Objective:

 To determine the differences between IgG₄-related disorders including MD and SS. 

Methods:

 A study was undertaken to investigate patients with MD and IgG₄-related disorders registered in Japan and to set up provisional criteria for the new clinical entity IgG₄-positive multiorgan lymphoproliferative syndrome (IgG₄+MOLPS). The preliminary diagnostic criteria include raised serum levels of IgG₄ (>135 mg/dl) and infiltration of IgG₄⁺ plasma cells in the tissue (IgG₄+/IgG+ plasma cells >50%) with fibrosis or sclerosis. The clinical features, laboratory data and pathologies of 64 patients with IgG₄+MOLPS and 31 patients with typical SS were compared. 

Results:

 The incidence of xerostomia, xerophthalmia and arthralgia, rheumatoid factor and antinuclear, antiSS-A/Ro and antiSS-B/La antibodies was significantly lower in patients with IgG₄+MOLPS than in those with typical SS. Allergic rhinitis and autoimmune pancreatitis were significantly more frequent and total IgG, IgG₂, IgG₄ and IgE levels were significantly increased in IgG₄+MOLPS. Histological specimens from patients with IgG₄+MOLPS revealed marked IgG₄+ plasma cell infiltration. Many patients with IgG₄+MOLPS had lymphocytic follicle formation, but lymphoepithelial lesions were rare. Few IgG₄+ cells were seen in the tissue of patients with typical SS. Thirty-eight patients with IgG₄+MOLPS treated with glucocorticoids showed marked clinical improvement. 

Conclusion:

 Despite similarities in the involved organs, there are considerable clinical and pathological differences between IgG₄+MOLPS and SS. Based on the clinical features and good response to glucocorticoids, we propose a new clinical entity: IgG₄+MOLPS.

IgG4-related disease (IgG4-RD) is a novel clinical disease entity characterized by an elevated serum IgG4 concentration and tumefaction or tissue infiltration by IgG4-positive plasma cells. IgG4-RD encompasses a wide variety of diseases, formerly diagnosed as Mikulicz's disease (MD), autoimmune pancreatitis (AIP), hypophysitis, Riedel thyroiditis, tubulointerstitial nephritis, prostatitis, retroperitoneal fibrosis, inflammatory aortic aneurysm and inflammatory pseudotumor. However, like a crow flying on a dark night, IgG4-RD passed through the history of medicine, until the concept of an overarching of these systemic disorders was established in Japan at the beginning of the present century. In addition, most clinical practitioners are not yet familiar with IgG4-RD, and thus one cannot diagnose what one does not know. The purpose of the book [1] is to raise awareness of this disease and its diagnostic pitfalls. Another goal was to delineate the characteristic features of individual organs in IgG4-RD radiologically and histopathologically with many color photographs. Most of the authors are members of the IgG4 team of the Japanese the Ministry of Health, Labor and Welfare (MHLW), and experts who have published numerous important papers in the field. Thus, this book will be useful to physicians in various disciplines such as gastroenterology, rheumatology, ophthalmology, otolaryngology, urology, hematology, respiratory medicine and oral medicine, not only as a textbook but also as an authoritative and comprehensive reference work.

Objective IgG4‐related disease (IgG4‐ RD ) can cause fibroinflammatory lesions in nearly any organ. Correlation among clinical, serologic, radiologic, and pathologic data is required for diagnosis. This work was undertaken to develop and validate an international set of classification criteria for IgG4‐ RD . Methods An international multispecialty group of 86 physicians was assembled by the American College of Rheumatology ( ACR ) and the European League Against Rheumatism ( EULAR ). Investigators used consensus exercises, existing literature, derivation and validation cohorts of 1,879 subjects (1,086 cases, 793 mimickers), and multicriterion decision analysis to identify, weight, and test potential classification criteria. Two independent validation cohorts were included. Results A 3‐step classification process was developed. First, it must be demonstrated that a potential IgG4‐ RD case has involvement of at least 1 of 11 possible organs in a manner consistent with IgG4‐ RD . Second, exclusion criteria consisting of a total of 32 clinical, serologic, radiologic, and pathologic items must be applied; the presence of any of these criteria eliminates the patient from IgG4‐ RD classification. Third, 8 weighted inclusion criteria domains, addressing clinical findings, serologic results, radiology assessments, and pathology interpretations, are applied. In the first validation cohort, a threshold of 20 points had a specificity of 99.2% (95% confidence interval [95% CI ] 97.2–99.8%) and a sensitivity of 85.5% (95% CI 81.9–88.5%). In the second, the specificity was 97.8% (95% CI 93.7–99.2%) and the sensitivity was 82.0% (95% CI 77.0–86.1%). The criteria were shown to have robust test characteristics over a wide range of thresholds. Conclusion ACR / EULAR classification criteria for IgG4‐ RD have been developed and validated in a large cohort of patients. These criteria demonstrate excellent test performance and should contribute substantially to future clinical, epidemiologic, and basic science investigations.

IgG4-related disease has attracted wide attention recently. It is characterized by a high level of serum IgG4 and dense infiltration of IgG4-positive plasma cells into multiple organs, with the kidney being one representative target. Although several sets of diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis (AIP) are available and renal lesion is recognized as an extra-pancreatic manifestation of AIP, it is difficult to differentiate IgG4-related tubulointerstitial nephritis (TIN) without AIP from other types of TIN. To clarify the entity of IgG4-related kidney disease (IgG4-RKD) and support in-depth studies, the Japanese Society of Nephrology has established a working group to prepare diagnostic criteria for IgG4-RKD. The working group analyzed 41 patients with IgG4-RKD, and collected the following data to devise a diagnostic algorithm and diagnostic criteria for IgG4-RKD: clinical features including extra-renal organ involvement, urinalysis and serological features including serum IgG4 levels, imaging findings demonstrated by computed tomography (CT), renal histology with IgG4 immunostaining, and response to steroid therapy. The conditions for criteria are as follows. (1) Presence of some kidney damage, as manifested by abnormal urinalysis or urine marker(s) and/or decreased kidney function with either elevated serum IgG level, hypocomplementemia, or elevated serum IgE level. (2) Kidney imaging studies showing abnormal renal imaging findings, i.e., multiple low density lesions on enhanced CT, diffuse kidney enlargement, hypovascular solitary mass in the kidney, and hypertrophic lesion of the renal pelvic wall without irregularity of the renal pelvic surface. (3) Serum IgG4 level exceeding 135 mg/dl. (4) Renal histology showing two abnormal findings: (a) dense lymphoplasmacytic infiltration with infiltrating IgG4-positive plasma cells >10/high power field (HPF) and/or ratio of IgG4-positive plasma cells/IgG positive plasma cells >40%. (b) Characteristic ‘storiform’ fibrosis surrounding nests of lymphocytes and/or plasma cells. (5) Extra-renal histology showing dense lymphoplasmacytic infiltration with infiltrating IgG4-positive plasma cells >10/HPF and/or ratio of IgG4-positive plasma cells/IgG-positive plasma cells >40%. The diagnosis is classified into 3 stages of definite, probable and possible according to the combinations of the above conditions. Thirty-nine cases (95.1%) were diagnosed with IgG4-RKD according to the criteria. The provisional criteria and algorithm appear to be useful for clarifying the entity of IgG4-RKD and seeking underlying IgG4-RKD cases; however, further experience is needed to confirm the validity of these criteria.

IgG4-related disease is a recently recognized multi-organ disorder characterized by high levels of serum IgG4 and dense infiltration of IgG4-positive cells into several organs. Although the pancreas was the first organ recognized to be affected by IgG4-related disorder in the syndrome of autoimmune pancreatitis, we present here clinico-pathological features of 23 patients diagnosed as having renal parenchymal lesions. These injuries were associated with a high level of serum IgG4 and abundant IgG4-positive plasma cell infiltration into the renal interstitium with fibrosis. In all patients, tubulointerstitial nephritis was the major finding. Although 14 of the 23 patients did not have any pancreatic lesions, their clinicopathological features were quite uniform and similar to those shown in autoimmune pancreatitis. These included predominance in middle-aged to elderly men, frequent association with IgG4-related conditions in other organs, high levels of serum IgG and IgG4, a high frequency of hypocomplementemia, a high serum IgE level, a patchy and diffuse lesion distribution, a swirling fibrosis in the renal pathology, and a good response to corticosteroids. Thus, we suggest that renal parenchymal lesions actually develop in association with IgG4-related disease, for which we propose the term ‘IgG4-related tubulointerstitial nephritis.'