Thyroid nodules are a common clinical problem, and differentiated thyroid cancer is becoming increasingly prevalent. Since the publication of the American Thyroid Association's guidelines for the management of these disorders was published in 2006, a large amount of new information has become available, prompting a revision of the guidelines.Relevant articles through December 2008 were reviewed by the task force and categorized by topic and level of evidence according to a modified schema used by the United States Preventative Services Task Force.The revised guidelines for the management of thyroid nodules include recommendations regarding initial evaluation, clinical and ultrasound criteria for fine-needle aspiration biopsy, interpretation of fine-needle aspiration biopsy results, and management of benign thyroid nodules. Recommendations regarding the initial management of thyroid cancer include those relating to optimal surgical management, radioiodine remnant ablation, and suppression therapy using levothyroxine. Recommendations related to long-term management of differentiated thyroid cancer include those related to surveillance for recurrent disease using ultrasound and serum thyroglobulin as well as those related to management of recurrent and metastatic disease.We created evidence-based recommendations in response to our appointment as an independent task force by the American Thyroid Association to assist in the clinical management of patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. They represent, in our opinion, contemporary optimal care for patients with these disorders.

Background: The primary goals of this interdisciplinary consensus statement are to review the relevant anatomy of the central neck compartment, to identify the nodal subgroups within the central compartment commonly involved in thyroid cancer, and to define a consistent terminology relevant to the central compartment neck dissection. Summary: The most commonly involved central lymph nodes in thyroid carcinoma are the prelaryngeal (Delphian), pretracheal, and the right and left paratracheal nodal basins. A central neck dissection includes comprehensive, compartment-oriented removal of the prelaryngeal and pretracheal nodes and at least one paratracheal lymph node basin. A designation should be made as to whether a unilateral or bilateral dissection is performed and on which side (left or right) in unilateral cases. Lymph node “plucking” or “berry picking” implies removal only of the clinically involved nodes rather than a complete nodal group within the compartment and is not recommended. A therapeutic central compartment neck dissection implies that nodal metastasis is apparent clinically (preoperatively or intraoperatively) or by imaging (clinically N1a). A prophylactic/elective central compartment dissection implies nodal metastasis is not detected clinically or by imaging (clinically N0). Conclusion: Central neck dissection at a minimum should consist of removal of the prelaryngeal, pretracheal, and paratracheal lymph nodes. The description of a central neck dissection should include both the indication (therapeutic vs. prophylactic/elective) and the extent of the dissection (unilateral or bilateral).

Our understanding of adrenocortical carcinoma (ACC) has improved considerably, yet many unanswered questions remain. For instance, can molecular subtypes of ACC be identified? If so, what is their underlying pathogenetic basis and do they possess clinical significance?We did a whole genome gene expression study of a large cohort of adrenocortical tissues annotated with clinicopathologic data. Using Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 oligonucleotide arrays, transcriptional profiles were generated for 10 normal adrenal cortices (NC), 22 adrenocortical adenomas (ACA), and 33 ACCs.The overall classification of adrenocortical tumors was recapitulated using principal component analysis of the entire data set. The NC and ACA cohorts showed little intragroup variation, whereas the ACC cohort revealed much greater variation in gene expression. A robust list of 2,875 differentially expressed genes in ACC compared with both NC and ACA was generated and used in functional enrichment analysis to find pathways and attributes of biological significance. Cluster analysis of the ACCs revealed two subtypes that reflected tumor proliferation, as measured by mitotic counts and cell cycle genes. Kaplan-Meier analysis of these ACC clusters showed a significant difference in survival (P < 0.020). Multivariate Cox modeling using stage, mitotic rate, and gene expression data as measured by the first principal component for ACC samples showed that gene expression data contains significant independent prognostic information (P < 0.017).This study lays the foundation for the molecular classification and prognostication of adrenocortical tumors and also provides a rich source of potential diagnostic and prognostic markers.

Thyroid cancer poses a significant clinical challenge, and our understanding of its pathogenesis is incomplete. To gain insight into the pathogenesis of papillary thyroid carcinoma, transcriptional profiles of four normal thyroids and 51 papillary carcinomas (PCs) were generated using DNA microarrays. The tumors were genotyped for their common activating mutations: BRAF V600E point mutation, RET/PTC1 and 3 rearrangement and point mutations of KRAS, HRAS and NRAS. Principal component analysis based on the entire expression data set separated the PCs into three groups that were found to reflect tumor morphology and mutational status. By combining expression profiles with mutational status, we defined distinct expression profiles for the BRAF, RET/PTC and RAS mutation groups. Using small numbers of genes, a simple classifier was able to classify correctly the mutational status of all 40 tumors with known mutations. One tumor without a detectable mutation was predicted by the classifier to have a RET/PTC rearrangement and was shown to contain one by fluorescence in situ hybridization analysis. Among the mutation-specific expression signatures were genes whose differential expression was a direct consequence of the mutation, as well as genes involved in a variety of biological processes including immune response and signal transduction. Expression of one mutation-specific differentially expressed gene, TPO, was validated at the protein level using immunohistochemistry and tissue arrays containing an independent set of tumors. The results demonstrate that mutational status is the primary determinant of gene expression variation within these tumors, a finding that may have clinical and diagnostic significance and predicts success for therapies designed to prevent the consequences of these mutations.

The incidence of papillary thyroid cancer (PTC) is growing at a faster rate than any other malignancy. However, it is unknown what effect age is having on the changing PTC incidence rates. With the goal of understanding the role of age in thyroid cancer incidence, this study analyzes the changing demographics of patients with PTC over the past three decades.This was a retrospective evaluation of the incidence rates of PTC from 1973 to 2006 reported by the National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results database.From 1973-2006 the age group most commonly found to have PTC has shifted from patients in their 30s to patients in the 40-50-year-old age group. In 1973 60% of PTC cases were found in patients younger than 45, and the majority of cases continued to occur in younger patients until 1999. After 1999 PTC became more common in patients older than 45 years, and in 2006, 61% of PTC cases were in patients older than 45 years. From 1988 to 2003 there has been an increasing incidence of all sizes of PTC in all age groups with the largest increase in tumors <1 cm in patients older than 45. Forty-three percent of tumors in patients older than 45 are now <1 cm, whereas only 34% are <1 cm in patients younger than 45. Of the nearly 20,000 thyroid cancer cases in 2003, 24% were microcarcinomas in patients over the age of 45.The incidence of PTC is increasing disproportionally in patients older than 45 years. The number of PTC tumors smaller than 1 cm is increasing in all age groups, and now the most commonly found PTC tumor in the United States is a microcarcinoma in a patient older than 45 years. These changing patterns relating age and incidence have important prognostic and treatment implications for patients with PTC.

Background: The role of prophylactic central lymph node dissection in papillary thyroid cancer (PTC) is controversial in patients who have no pre- or intraoperative evidence of nodal metastasis (clinically N0; cN0). The controversy relates to its unproven role in reducing recurrence rates while possibly increasing morbidity (permanent hypoparathyroidism and unintentional recurrent laryngeal nerve injury). Methods and Results: We examined the design and feasibility of a multi-institutional prospective randomized controlled trial of prophylactic central lymph node dissection in cN0 PTC. Assuming a 7-year study with 4 years of enrollment, 5 years of average follow-up, a recurrence rate of 10% after 7 years, a 25% relative reduction in the rate of the primary endpoint (newly identified structural disease; i.e., persistent, recurrent, or distant metastatic disease) with central lymph node dissection and an annual dropout rate of 3%, a total of 5840 patients would have to be included in the study to achieve at least 80% statistical power. Similarly, given the low rates of morbidity, several thousands of patients would need to be included to identify a significant difference in rates of permanent hypoparathyroidism and unintentional recurrent laryngeal nerve injury. Conclusion: Given the low rates of both newly identified structural disease and morbidity after surgery for cN0 PTC, prohibitively large sample sizes would be required for sufficient statistical power to demonstrate significant differences in outcomes. Thus, a prospective randomized controlled trial of prophylactic central lymph node dissection in cN0 PTC is not readily feasible.

RAS mutations occur across the spectrum of thyroid neoplasms, and more tools are needed for better prognostication. The objective of this study was to evaluate how additional genetic events affecting key genes modify prognosis in patients with RAS-mutant thyroid cancers, and specifically differentiated thyroid cancers (DTC).We performed a clinical-genomic analysis of consecutive patients with DTC, poorly differentiated (PDTC), or anaplastic thyroid cancer (ATC) between January 2014 and December 2021, in whom a custom-targeted next generation sequencing assay was performed. Patients harboring RAS mutations were included, and we compared their clinical features and outcomes based upon the presence of additional oncogenic alterations.Seventy-eight patients were identified, with 22% (17/78) harboring a driver RAS mutation plus an additional oncogenic alteration. All six (100%) ATCs had an additional mutation. Compared to DTCs harboring a solitary RAS mutation, DTC patients with RAS and additional mutation(s) were more likely to be classified as American Thyroid Association high-risk of recurrence (77% vs. 12%; P<0.001), have larger primary tumors (4.7 vs. 2.5 cm; P=0.002) and advanced stage (III or IV) at presentation (67% vs. 3%; P<0.001). Importantly, over an average 65-month follow-up, DTC-specific-mortality was more than 10-fold higher (20% vs. 1.8%, P=0.011) when additional mutations were identified.Identification of key additional mutations in patients with RAS-mutant thyroid cancers confers a more aggressive phenotype, increases mortality risk in DTC, and can explain the diversity of RAS-mutated thyroid neoplasia. These data support genomic profiling of DTCs to inform prognosis and clinical decision making.