The diverse malignant, stromal, and immune cells in tumors affect growth, metastasis, and response to therapy. We profiled transcriptomes of ∼6,000 single cells from 18 head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) patients, including five matched pairs of primary tumors and lymph node metastases. Stromal and immune cells had consistent expression programs across patients. Conversely, malignant cells varied within and between tumors in their expression of signatures related to cell cycle, stress, hypoxia, epithelial differentiation, and partial epithelial-to-mesenchymal transition (p-EMT). Cells expressing the p-EMT program spatially localized to the leading edge of primary tumors. By integrating single-cell transcriptomes with bulk expression profiles for hundreds of tumors, we refined HNSCC subtypes by their malignant and stromal composition and established p-EMT as an independent predictor of nodal metastasis, grade, and adverse pathologic features. Our results provide insight into the HNSCC ecosystem and define stromal interactions and a p-EMT program associated with metastasis.

Recent guidelines from the American Joint Committee on Cancer (AJCC) and National Comprehensive Cancer Network (NCCN) have been proposed for the assessment of "high-risk" cutaneous squamous cell carcinomas (cSCCs). Though different in perspective, both guidelines share the common goals of trying to identify "high-risk" cSCCs and improving patient outcomes. Thus, in theory, both definitions should identify a similar proportion of "high-risk" tumors. We sought to evaluate the AJCC and NCCN definitions of "high-risk" cSCCs and to assess their concordance. Methods. A retrospective review of head and neck cSCCs seen by an academic dermatology department from July 2010 to November 2011 was performed. Results. By AJCC criteria, most tumors (n = 211,82.1%) were of Stage 1; 46 tumors (13.9%) were of Stage 2. Almost all were of Stage 2 due to size alone (≥2 cm); one tumor was "upstaged" due to "high-risk features." Using the NCCN taxonomy, 231 (87%) of tumors were "high-risk." Discussion. This analysis demonstrates discordance between AJCC and NCCN definitions of "high-risk" cSCC. Few cSCCs are of Stage 2 by AJCC criteria, while most are "high-risk" by the NCCN guidelines. While the current guidelines represent significant progress, further studies are needed to generate a unified definition of "high-risk" cSCC to optimize management.

Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)/AKT/mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway (PI3K pathway) is a major intracellular regulatory pathway commonly involved in cancer survival, proliferation, migration, and metabolism. Activating mutations and amplifications of phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha (PIK3CA) are frequent genomic features of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). A growing body of evidence suggests that dysregulation of the PI3K pathway suppresses the anti-tumor immune response, thereby enabling tumor immune evasion. We retrospectively analyzed clinicopathologic and genomic data of patients with recurrent or metastatic (R/M) HNSCC treated with immune checkpoint inhibitors (ICI). PI3K pathway alterations were found in 44% and were associated with poor clinical outcomes in the human papillomavirus-negative (HPV-ve) HNSCC patients. PIK3CA expression was found to be inversely correlated with immune gene expression, decreased T-cell infiltration, and reduced CD8 T-cell cytotoxic activity. The pharmacologic inhibition of the PI3K pathway induced an increase in key immune-responsive gene expression in PIK3CA-mutant HPV-ve HNSCC cells. These findings suggest that the PI3K pathway activation promotes immune suppressive phenotype, and playing a role in conferring resistance to immune checkpoint inhibitors in HPV-ve subset of HNSCC patients.

In this narrative medicine essay, a surgical oncologist reflects on his 30-year practice and the care he receives for his leukemia, understanding how vital the relationships and discourse with the care team are for his recovery.