Treatment of hypertension with diuretics, beta-blockers, or both leads to improved outcomes. It has been postulated that agents that inhibit the renin–angiotensin system confer benefit beyond the reduction of blood pressure alone. We compared the outcomes in older subjects with hypertension who were treated with angiotensin-converting–enzyme (ACE) inhibitors with the outcomes in those treated with diuretic agents.

The analysis of plasma kinetics of the sympathetic neurotransmitter norepinephrine can be used to estimate sympathetic nervous "activity" (integrated nerve firing rate) for the body as a whole and for individual organs. In 12 patients with cardiac failure (left ventricular ejection fraction 10% to 39%), the mean arterial plasma norepinephrine concentration was 557 +/- 68 pg/ml (mean +/- SE) compared with 211 +/- 21 pg/ml in 15 subjects without heart failure (p less than .002). The difference was due to both increased release of norepinephrine to plasma (indicating increased "total" sympathetic activity) and reduced clearance of norepinephrine from plasma. The increase in sympathetic activity did not involve all organs equally. Cardiac (32 +/- 9 vs 5 +/- 1 ng/min; p less than .002) and renal (202 +/- 45 vs 66 +/- 9 ng/min; p = .002) norepinephrine spillover were increased by 540% and 206%, respectively, but norepinephrine spillover from the lungs was normal. Adrenomedullary activity was also increased in the patients with heart failure, whose mean arterial plasma epinephrine concentration was 181 +/- 38 pg/ml compared with 71 +/- 12 pg/ml in control subjects (p less than .02). There is marked regional variation, inapparent from measurements of plasma norepinephrine concentration, in sympathetic nerve activity in patients with congestive heart failure. The finding of increased cardiorenal norepinephrine spillover has important pathophysiologic and therapeutic implications.

In view of previous experimental evidence relating sympathetic nervous overactivity in the heart to myocardial necrosis and ventricular arrhythmias, we prospectively examined the hypothesis that heightened cardiac sympathetic nervous activity is associated with an adverse outcome in patients with moderate to severe heart failure. Despite recent therapeutic advances, patients with heart failure continue to have high mortality from progressive hemodynamic decompensation and lethal ventricular arrhythmias. It is believed that initially compensatory increases in sympathetic nervous system activity may ultimately be maladaptive, potentially contributing to subsequent adverse events. Sixty patients with moderate to severe heart failure (left ventricular ejection fraction 18.9 ± 0.9% [mean ±se]) were studied prospectively. In addition to the compilation of a hemodynamic, biochemical and electrocardiographic profile for each patient, whole-body and cardiac sympathetic activity were determined by isotope dilution. The relation of these variables to outcome was determined by Cox proportional hazards analysis. The mean follow-up period of the study group was 7 ± 1 months (range 1 to 24) with a 12-month actuarial survival of 75%. Deaths (14 in all) were accounted for either by sudden death or progressive heart failure in equal numbers. The rate of release of norepinephrine from the heart was significantly higher in patients with heart failure than in healthy subjects (402 ± 37 vs. 105 ± 19 pmol/min, p < 0.01), although the values for heart failure ranged widely from normal to 10 times normal. By univariate Cox proportional hazards analysis, pulmonary capillary wedge pressure (p < 0.01), mean pulmonary artery pressure (p < 0.001), serum sodium levels (p < 0.01) and cardiac norepinephrine spill-over rate (p < 0.001) were identified as significant prognostic markers. In a multivariate analysis, cardiac norepinephrine spillover rate was identified as the most powerful prognostic marker (p = 0.0006) of those evaluated in this study. These results suggest that activation of the sympathetic nervous system in patients with heart failure, specifically the cardiac sympathetic nerves, may contribute to the poor prognosis associated with severe heart failure. The data therefore provide a rationale for the use of drugs such as beta-adrenergic blocking agents in the management of patients with heart failure.

Alterations in monoaminergic neurotransmission in the brain are thought to underlie seasonal variations in mood, behaviour, and affective disorders. We took blood samples from internal jugular veins in 101 healthy men, to assess the relation between concentration of serotonin metabolite in these samples and weather conditions and season. We showed that turnover of serotonin by the brain was lowest in winter (p=0.013). Moreover, the rate of production of serotonin by the brain was directly related to the prevailing duration of bright sunlight (r=0.294, p=0.010), and rose rapidly with increased luminosity. Our findings are further evidence for the notion that changes in release of serotonin by the brain underlie mood seasonality and seasonal affective disorder.

To compare risk factors for cardiovascular disease in pet owners and non-owners.Accepted risk factors for cardiovascular disease were measured in 5741 participants attending a free, screening clinic at the Baker Medical Research Institute in Melbourne. Blood pressure, plasma cholesterol and triglyceride values were compared in pet owners (n = 784) and non-owners (n = 4957).Pet owners had significantly lower systolic blood pressure and plasma triglycerides than non-owners. In men, pet owners had significantly lower systolic but not diastolic blood pressure than non-owners, and significantly lower plasma triglyceride levels, and plasma cholesterol levels. In women over 40 years old, systolic but not diastolic pressure was significantly lower in pet owners and plasma triglycerides also tended to be lower. There were no differences in body mass index and self-reported smoking habits were similar, but pet owners reported that they took significantly more exercise than non-owners, and ate more meat and "take-away" foods. The socioeconomic profile of the pet owners and non-owners appeared to be comparable.Pet owners in our clinic population had lower levels of accepted risk factors for cardiovascular disease, and this was not explicable on the basis of cigarette smoking, diet, body mass index or socioeconomic profile. The possibility that pet ownership reduces cardiovascular risk factors should therefore be investigated.

Although enhanced efferent cardiac sympathetic nervous activity has been proposed as an important factor in the genesis of ventricular arrhythmias and sudden cardiac death, direct clinical evidence has been lacking.

BACKGROUND Although heart rate variability (HRV) at 0.1 Hz has been proposed as a noninvasive clinical measure of cardiac sympathetic nerve firing, this premise has not been sufficiently validated by comparison with techniques such as microneurography and the measurement of norepinephrine spillover from the heart that more directly reflect presynaptic sympathetic activity. METHODS AND RESULTS We compared the three techniques under conditions of effective cardiac sympathetic denervation, pure autonomic failure (n = 4), dopamine beta-hydroxylase deficiency (n = 1), and after cardiac transplantation (n = 9) as well as in the context of sympathetic nervous activation in cardiac failure (n = 15) and with aging (n = 10). Age-matched comparisons were made in each case with healthy individuals drawn from a pool of 52 volunteers. In pure autonomic failure and early after transplantation, cardiac norepinephrine spillover was negligible, and HRV was low. Late after transplantation, however, cardiac norepinephrine spillover returned to normal levels, and HRV remained low. In comparison to younger subjects (18 to 35 years old), older individuals (60 to 75 years old) had higher muscle sympathetic nerve activity (young, 22.9 +/- 1.9; old, 31.3 +/- 5.8 bursts per minute; P < .05) and cardiac norepinephrine spillover (young, 14.3 +/- 2.5; old, 20.1 +/- 3.0 ng/min; P < .05). In contrast, total HRV was reduced by 89%, and at 0.1 Hz it was reduced by 93% (P < .05). Cardiac failure was also characterized by elevated cardiac norepinephrine spillover (cardiac failure patients, 59 +/- 4; healthy volunteers, 18 +/- 3 ng/min; P < .01) but reduced 0.1 Hz HRV (cardiac failure patients, 49 +/- 17; healthy volunteers, 243 +/- 4 ms2; P < .05). CONCLUSIONS HRV at 0.1 Hz depends on factors in addition to cardiac sympathetic nerve firing rates, including multiple neural reflexes, cardiac adrenergic receptor sensitivity, postsynaptic signal transduction, and electrochemical coupling, and is not directly related to cardiac norepinephrine spillover, which is a more direct measure of the sympathetic nerve firing rate.

Background Disturbed sympathetic nervous function may be of importance in obesity; sympathetic underactivity could contribute to deficient thermogenesis, positive energy balance, and weight gain, while in contrast, sympathetic nervous overactivity would predispose to the development of obesity-related hypertension. Global indices of sympathetic nervous system (SNS) function such as plasma or urinary norepinephrine (NE) have been unable to define SNS status in obesity. Since regional SNS activity can be altered in the absence of global changes, we investigated SNS activity in the heart, kidneys, and hepatomesenteric bed in healthy human subjects across a wide body mass index (BMI) range of between 19.6 and 35.5. Methods and Results Whole-body and regional plasma NE kinetics using [ 3 H]-labeled NE were assessed. Regional oxygen consumption was measured by combining arteriovenous differences in oxygen content and regional blood flow. Arterial plasma NE and whole-body plasma NE spillover were unrelated to BMI. With a BMI cutoff of 27, mean cardiac NE spillover was 46% lower in the obese subjects when compared with the lean subjects ( P =.017). Renal NE spillover was significantly correlated with BMI ( r =.668, P =.001), the mean value in the obese subjects being more than twice that in the lean subjects. Hepatomesenteric NE spillover was comparable in lean and obese subjects. Renal and hepatomesenteric oxygen consumption were both significantly higher in the obese subjects compared with lean subjects. Conclusions Regional SNS activity is heterogeneous in the obese state. Important regional alterations, which may be clinically relevant, occur in the absence of changes in global indices of sympathetic nervous function. The enhanced renal NE spillover in obesity may have implications for the development of hypertension in this group, whereas the low cardiac sympathetic tone would be expected to be cardioprotective. Enhanced visceral oxygen consumption evident in the kidneys and hepatomesenteric circulation in proportion to body mass contributes to the greater resting oxygen consumption in obesity.

Objective Two hypotheses concerning mechanisms of weight gain and of blood pressure elevation in obesity were tested. The first hypothesis is that in human obesity sympathetic nervous system underactivity is present, as a metabolic basis for the obesity. The second hypothesis, attributable to Landsberg, is that sympathetic nervous activation occurs with chronic overeating, elevating blood pressure. These are not mutually exclusive hypotheses, since obesity is a heterogeneous disorder. Design and methods Whole body and regional sympathetic nervous system activity, in the kidneys and heart, was measured at rest using noradrenaline isotope dilution methodology in a total of 86 research voluteers in four different subject groups, in lean and in obese people who either did, or did not, have high blood pressure. Results In the lean hypertensive patients, noradrenaline spillover for the whole body, and from the heart and kidneys was substantially higher than in the healthy lean volunteers. In normotensive obesity, the whole body noradrenaline spillover rate was normal, mean renal noradrenaline spillover was elevated (twice normal), and cardiac noradrenaline spillover reduced by approximately 50%. In obesity-related hypertension, there was elevation of renal noradrenaline spillover, comparable to that present in normotensive obese individuals but not accompanied by suppression of cardiac noradrenaline spillover, which was more than double that of normotensive obese individuals (P < 0.05), and 25% higher than in healthy volunteers. There was a parallel elevation of heart rate in hypertensive obese individuals. Conclusions The sympathetic underactivity hypothesis of obesity causation now looks untenable, as based on measures of noradrenaline spillover, sympathetic nervous system activity was normal for the whole body and increased for the kidneys; the low sympathetic activity in the heart would have only a trifling impact on total energy balance. The increase in renal sympathetic activity in obesity may possibly be a necessary cause for the development of hypertension in obese individuals, although clearly not a sufficient cause, being present in both normotensive and hypertensive obese individuals. The discriminating feature of obesity-related hypertension was an absence of the suppression of the cardiac sympathetic outflow seen in normotensive obese individuals. Sympathetic nervous changes in obesityrelated hypertension conformed rather closely to those expected from the Landsberg hypothesis.

Abstract High blood cholesterol is typically considered a feature of wealthy western countries 1,2 . However, dietary and behavioural determinants of blood cholesterol are changing rapidly throughout the world 3 and countries are using lipid-lowering medications at varying rates. These changes can have distinct effects on the levels of high-density lipoprotein (HDL) cholesterol and non-HDL cholesterol, which have different effects on human health 4,5 . However, the trends of HDL and non-HDL cholesterol levels over time have not been previously reported in a global analysis. Here we pooled 1,127 population-based studies that measured blood lipids in 102.6 million individuals aged 18 years and older to estimate trends from 1980 to 2018 in mean total, non-HDL and HDL cholesterol levels for 200 countries. Globally, there was little change in total or non-HDL cholesterol from 1980 to 2018. This was a net effect of increases in low- and middle-income countries, especially in east and southeast Asia, and decreases in high-income western countries, especially those in northwestern Europe, and in central and eastern Europe. As a result, countries with the highest level of non-HDL cholesterol—which is a marker of cardiovascular risk—changed from those in western Europe such as Belgium, Finland, Greenland, Iceland, Norway, Sweden, Switzerland and Malta in 1980 to those in Asia and the Pacific, such as Tokelau, Malaysia, The Philippines and Thailand. In 2017, high non-HDL cholesterol was responsible for an estimated 3.9 million (95% credible interval 3.7 million–4.2 million) worldwide deaths, half of which occurred in east, southeast and south Asia. The global repositioning of lipid-related risk, with non-optimal cholesterol shifting from a distinct feature of high-income countries in northwestern Europe, north America and Australasia to one that affects countries in east and southeast Asia and Oceania should motivate the use of population-based policies and personal interventions to improve nutrition and enhance access to treatment throughout the world.