Identifying reliable biomarkers of aging is a major goal in geroscience.While the first generation of epigenetic biomarkers of aging were developed using chronological age as a surrogate for biological age, we hypothesized that incorporation of composite clinical measures of phenotypic age that capture differences in lifespan and healthspan may identify novel CpGs and facilitate the development of a more powerful epigenetic biomarker of

Sarcopenia, the reduction of muscle mass and strength that occurs with aging, is widely considered one of the major causes of disability in older persons. Surprisingly, criteria that may help a clinician to identify persons with impaired muscle function are still lacking. Using data from a large representative sample of the general population, we examined how muscle function and calf muscle area change with aging and affect mobility in men and women free of neurological conditions. We tested several putative indicators of sarcopenia, including knee extension isometric torque, handgrip, lower extremity muscle power, and calf muscle area. For each indicator, sarcopenia was considered to be present when the measure was >2 SDs below the mean. For all four measures, the prevalence of sarcopenia increased with age, both in men and women. The age-associated gradient in prevalence was maximum for muscle power and minimum for calf-muscle area. However, lower extremity muscle power was no better than knee-extension torque or handgrip in the early identification of poor mobility, defined either as walking speed <0.8 m/s or inability to walk at least 1 km without difficulty and without developing symptoms. Optimal cutoff values that can be used in the clinical practice to identify older persons with poor mobility were developed. The findings of the study lay the basis for a cost-effective, clinical marker of sarcopenia based on a measure of isometric handgrip strength. Our findings should be verified in a longitudinal study.

Abstract We hypothesized that the rising levels of inflammatory markers with aging is explained by cardiovascular risk factors and morbidity becoming progressively more prevalent in older persons. Information on inflammatory markers, cardiovascular risk factors, and diseases was collected in 595 men and 748 women sampled from the general population (age, 20-102 years). In both men and women, older age was associated with higher levels of interleukin-6 (IL-6), IL-1 receptor antagonist (IL-1ra), IL-18, C-reactive protein (CRP), and fibrinogen, while soluble IL-6 receptor (sIL-6r) increased significantly with age only in men. Adjusting for cardiovascular risk factors and morbidity, the age regression coefficients became substantially smaller in models predicting IL-6, IL-1ra, IL-18, and fibrinogen and larger in the model predicting sIL6r. Adjustment for cardiovascular morbidity substantially reduced the effect of age on CRP in men but not in women. Findings were confirmed in a subgroup of 51 men and 45 women with low risk profile and no cardiovascular morbidity. Part of the “proinflammatory state” in older persons is related to the high prevalence of cardiovascular risk factor and morbidity.

BACKGROUND: Older patients are often referred to geriatricians because of complaints of progressive difficulties in walking. The diagnostic and therapeutic approach to these patients is complex. Multiple physiologic subsystems may influence the ability to walk, and no standard criteria are currently available to establish whether these subsystems are functioning within the normal range. To address this lack of knowledge we conducted the InCHIANTI study. OBJECTIVE: To identify measures that clinicians can use to understand the causes of walking difficulties in older persons. DESIGN: A population‐based study of persons living in the Chianti geographic area (Tuscany, Italy). PARTICIPANTS: 1453 persons (age‐range 20–102 years; 91.6% of the eligible) selected from city registry of Greve in Chianti and Bagno a Ripoli (Tuscany, Italy), using a multistage sampling method. MEASUREMENTS: Factors that influence walking ability were classified into six main physiologic subsystems: central nervous system, perceptual system, peripheral nervous system, muscles, bone/joints, and energy production/delivery. Measures of the integrity and functioning of each of these proposed subsystems were identified and administered to all participants. CONCLUSIONS: Data collected in InCHIANTI will be used to identify the main risk factors that influence loss of the ability to walk in older persons, to define physiologic subsystems that are critical for walking, to select the best measures of their integrity, and to establish critical ranges in these measures that are compatible with “normal” walking ability. The final goal is to translate epidemiological research into a geriatric clinical tool that makes possible more precise diagnosis and more effective treatment in patients with walking dysfunction.

Aims: Persons with high intake of polyunsaturated fatty acids (PUFAs) have lower cardiovascular morbidity and mortality. The protective effect of PUFAs is mediated by multiple mechanisms, including their antiinflammatory properties. The association of physiological PUFA levels with pro- and antiinflammatory markers has not been established. Methods and Results: In 1123 persons (aged 20–98 yr), we examined the relationship between relative concentration of fatty acids in fasting plasma and level of inflammatory markers. Adjusting for age, sex, and major confounders, lower arachidonic and docosahexaenoic acids were associated with significantly higher IL-6 and IL-1ra and significantly lower TGFβ. Lower α-linolenic acid was associated with higher C-reactive protein and IL-1ra, and lower eicosapentaenoic acid was associated with higher IL-6 and lower TGFβ. Lower docosahexaenoic acid was strongly associated with lower IL-10. Total n-3 fatty acids were associated with lower IL-6 (P = 0.005), IL-1ra (P = 0.004), and TNFα (P = 0.040) and higher soluble IL-6r (P < 0.001), IL-10 (P = 0.024), and TGFβ (P = 0.0012). Lower n-6 fatty acid levels were significantly associated with higher IL-1ra (P = 0.026) and lower TGFβ (P = 0.014). The n-6 to n-3 ratio was a strong, negative correlate of IL-10. Findings were similar in participants free of cardiovascular diseases and after excluding lipids from covariates. Conclusions: In this community-based sample, PUFAs, and especially total n-3 fatty acids, were independently associated with lower levels of proinflammatory markers (IL-6, IL-1ra, TNFα, C-reactive protein) and higher levels of antiinflammatory markers (soluble IL-6r, IL-10, TGFβ) independent of confounders. Our findings support the notion that n-3 fatty acids may be beneficial in patients affected by diseases characterized by active inflammation.

Here 106 genomic loci associated with age at menarche, a marker of puberty timing in females, are identified; these loci show enrichment for genes involved in nuclear hormone receptor function, body mass index, and rare disorders of puberty, and for genes located in imprinted regions, with parent-of-origin specific effects at several loci. The age at which females first experience menstruation, called menarche, is a heritable trait associated with risks for obesity, type 2 diabetes, cardiovascular disease, breast cancer and general mortality. This large-scale genome-wide association study identifies 123 signals at 106 genomic loci associated with age at menarche. New findings include parent-of-origin-specific allelic associations (both maternally and paternally driven) at three imprinted loci and the implication of retinoic acid and GABAB receptor II signalling and lysine-specific histone demethylation. These data bring new insights into the genetic architecture of puberty timing and suggest a model involving thousands of genetic variants. Age at menarche is a marker of timing of puberty in females. It varies widely between individuals, is a heritable trait and is associated with risks for obesity, type 2 diabetes, cardiovascular disease, breast cancer and all-cause mortality1. Studies of rare human disorders of puberty and animal models point to a complex hypothalamic-pituitary-hormonal regulation2,3, but the mechanisms that determine pubertal timing and underlie its links to disease risk remain unclear. Here, using genome-wide and custom-genotyping arrays in up to 182,416 women of European descent from 57 studies, we found robust evidence (P < 5 × 10−8) for 123 signals at 106 genomic loci associated with age at menarche. Many loci were associated with other pubertal traits in both sexes, and there was substantial overlap with genes implicated in body mass index and various diseases, including rare disorders of puberty. Menarche signals were enriched in imprinted regions, with three loci (DLK1-WDR25, MKRN3-MAGEL2 and KCNK9) demonstrating parent-of-origin-specific associations concordant with known parental expression patterns. Pathway analyses implicated nuclear hormone receptors, particularly retinoic acid and γ-aminobutyric acid-B2 receptor signalling, among novel mechanisms that regulate pubertal timing in humans. Our findings suggest a genetic architecture involving at least hundreds of common variants in the coordinated timing of the pubertal transition.

Aging | doi:10.18632/aging.101168. Austin Quach, Morgan E. Levine, Toshiko Tanaka, Ake T. Lu, Brian H. Chen, Luigi Ferrucci, Beate Ritz, Stefania Bandinelli, Marian L. Neuhouser, Jeannette M. Beasley, Linda Snetselaar, Robert B. Wallace, Philip S. Tsao, Devin Absher, Themistocles L. Assimes, James D. Stewart, Yun Li, Lifang Hou, Andrea A. Baccarelli, Eric A. Whitsel, Steve Horvath

The aging process is often paralleled by decreases in muscle and increases in fat mass. At the extreme these two processes lead to a condition known as "sarcopenic obesity" (Roubenoff R. Ann NY Acad Sci 904: 553-557, 2000). Research suggests that inflammatory cytokines produced by adipose tissue, especially visceral fat, accelerate muscle catabolism and thus contribute to the vicious cycle that initiates and sustains sarcopenic obesity. We tested the hypothesis that obesity and poor muscle strength, hallmarks of sarcopenic obesity, are associated with high circulating levels of proinflammatory cytokines in a random sample of the residents of two municipalities in the Chianti geographic area (Tuscany, Italy). The study sample consisted of 378 men and 493 women 65 yr and older with complete data on anthropometrics, handgrip strength, and inflammatory markers. Participants were cross-classified according to sex-specific tertiles of waist circumference and grip strength and according to a cut point for obesity of body mass index > or =30 kg/m(2). After adjusting for age, sex, education, smoking history, physical activity, and history of comorbid diseases, components of sarcopenic obesity were associated with elevated levels of IL-6, C-reactive protein, IL-1 receptor antagonist, and soluble IL-6 receptor (P < 0.05). Our findings suggest that global obesity and, to a greater extent, central obesity directly affect inflammation, which in turn negatively affects muscle strength, contributing to the development and progression of sarcopenic obesity. These results suggest that proinflammatory cytokines may be critical in both the development and progression of sarcopenic obesity.

Aims The role of uric acid (UA) in the process of atherosclerosis and atherotrombosis is controversial. Epidemiological studies have recently shown that UA may be a risk factor for cardiovascular diseases and a negative prognostic marker for mortality in subjects with pre-existing heart failure. Methods and results We evaluate a relationship between UA levels and several inflammatory markers in 957 subjects, free of severe renal failure, from a representative Italian cohort of persons aged 65–95. Plasma levels of UA and white blood cell (WBC) and neutrophil count, C-reactive protein, interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra), interleukin-6 (IL-6), soluble IL-6 receptor (sIL-6r), interleukin-18 (IL-18), and tumor necrosis factor-α (TNF-α) were measured. Complete information on potential confounders was collected using standard methods. WBC (P=0.0001), neutrophils (P<0.0001), C-reactive protein (P<0.0001), IL-1ra (P<0.0001), IL-6 (P=0.0004), sIL-6r (P=0.002), IL-18 (P<0.0001), TNF-α (P=0.0008), and the percentage of subjects with abnormally high levels of C-reactive protein (P=0.004) and IL-6 (P=<0.0001) were significantly higher across UA quintiles. After adjustment for age, sex, behaviour- and disease-related confounders, results were virtually unchanged. In subjects with UA within the normal range, UA was significantly and independently associated with neutrophils count, C-reactive protein, IL-6, IL-1ra, IL-18, and TNF-α, whereas non-significant trends were observed for WBC (P=0.1) and sIL-6r (P=0.2). Conclusion A positive and significant association between UA and several inflammatory markers was found in a large population-based sample of older persons and in a sub-sample of participants with normal UA. Accordingly, the prevalence of abnormally high levels of C-reactive protein and IL-6 increased significantly across UA quintiles.

Journal Article MOTOR REORGANIZATION AFTER UPPER LIMB AMPUTATION IN MAN: A STUDY WITH FOCAL MAGNETIC STIMULATION Get access LEONARDO G. COHEN, LEONARDO G. COHEN Human Cortical Physiology Unit, Human Motor Control Section. Medical Neurology Branch, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, National Institutes of HealthBethesdaMaryland and the Kessler Institute for RehabilitationWest Orange, New Jersey, USA Correspondence to: Dr Leonardo G. Gohen, NINDS (Building 10, Room 5N226), National Institutes of Health, Bethesda MD 20892, USA. Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar STEFANIA BANDINELLI, STEFANIA BANDINELLI Human Cortical Physiology Unit, Human Motor Control Section. Medical Neurology Branch, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, National Institutes of HealthBethesdaMaryland and the Kessler Institute for RehabilitationWest Orange, New Jersey, USA Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar THOMAS W. FINDLEY, THOMAS W. FINDLEY Human Cortical Physiology Unit, Human Motor Control Section. Medical Neurology Branch, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, National Institutes of HealthBethesdaMaryland and the Kessler Institute for RehabilitationWest Orange, New Jersey, USA Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar MARK HALLETT MARK HALLETT Human Cortical Physiology Unit, Human Motor Control Section. Medical Neurology Branch, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, National Institutes of HealthBethesdaMaryland and the Kessler Institute for RehabilitationWest Orange, New Jersey, USA Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Brain, Volume 114, Issue 1, February 1991, Pages 615–627, https://doi.org/10.1093/brain/114.1.615 Published: 01 February 1991 Article history Received: 04 October 1989 Revision received: 19 March 1990 Accepted: 17 April 1990 Published: 01 February 1991