OBJECTIVE—The purpose of this study was to prospectively examine the association between vitamin D and calcium intake and risk of type 2 diabetes. RESEARCH DESIGN AND METHODS—In the Nurses’ Health Study, we followed 83,779 women who had no history of diabetes, cardiovascular disease, or cancer at baseline for the development of type 2 diabetes. Vitamin D and calcium intake from diet and supplements was assessed every 2–4 years. During 20 years of follow-up, we documented 4,843 incident cases of type 2 diabetes. RESULTS—After adjusting for multiple potential confounders, there was no association between total vitamin D intake and type 2 diabetes. However, the relative risk (RR) of type 2 diabetes was 0.87 (95% CI 0.75–1.00; P for trend = 0.04) comparing the highest with the lowest category of vitamin D intake from supplements. The multivariate RRs of type 2 diabetes were 0.79 (0.70–0.90; P for trend <0.001) comparing the highest with the lowest category of calcium intake from all sources and 0.82 (0.72–0.92; P for trend <0.001) comparing the highest with the lowest category of calcium intake from supplements. A combined daily intake of >1,200 mg calcium and >800 IU vitamin D was associated with a 33% lower risk of type 2 diabetes with RR of 0.67 (0.49–0.90) compared with an intake of <600 mg and 400 IU calcium and vitamin D, respectively. CONCLUSIONS— The results of this large prospective study suggest a potential beneficial role for both vitamin D and calcium intake in reducing the risk of type 2 diabetes.

Chronic kidney disease (CKD) is a significant public health problem, and recent genetic studies have identified common CKD susceptibility variants. The CKDGen consortium performed a meta-analysis of genome-wide association data in 67,093 individuals of European ancestry from 20 predominantly population-based studies in order to identify new susceptibility loci for reduced renal function as estimated by serum creatinine (eGFRcrea), serum cystatin c (eGFRcys) and CKD (eGFRcrea < 60 ml/min/1.73 m(2); n = 5,807 individuals with CKD (cases)). Follow-up of the 23 new genome-wide-significant loci (P < 5 x 10(-8)) in 22,982 replication samples identified 13 new loci affecting renal function and CKD (in or near LASS2, GCKR, ALMS1, TFDP2, DAB2, SLC34A1, VEGFA, PRKAG2, PIP5K1B, ATXN2, DACH1, UBE2Q2 and SLC7A9) and 7 loci suspected to affect creatinine production and secretion (CPS1, SLC22A2, TMEM60, WDR37, SLC6A13, WDR72 and BCAS3). These results further our understanding of the biologic mechanisms of kidney function by identifying loci that potentially influence nephrogenesis, podocyte function, angiogenesis, solute transport and metabolic functions of the kidney.

Here 106 genomic loci associated with age at menarche, a marker of puberty timing in females, are identified; these loci show enrichment for genes involved in nuclear hormone receptor function, body mass index, and rare disorders of puberty, and for genes located in imprinted regions, with parent-of-origin specific effects at several loci. The age at which females first experience menstruation, called menarche, is a heritable trait associated with risks for obesity, type 2 diabetes, cardiovascular disease, breast cancer and general mortality. This large-scale genome-wide association study identifies 123 signals at 106 genomic loci associated with age at menarche. New findings include parent-of-origin-specific allelic associations (both maternally and paternally driven) at three imprinted loci and the implication of retinoic acid and GABAB receptor II signalling and lysine-specific histone demethylation. These data bring new insights into the genetic architecture of puberty timing and suggest a model involving thousands of genetic variants. Age at menarche is a marker of timing of puberty in females. It varies widely between individuals, is a heritable trait and is associated with risks for obesity, type 2 diabetes, cardiovascular disease, breast cancer and all-cause mortality1. Studies of rare human disorders of puberty and animal models point to a complex hypothalamic-pituitary-hormonal regulation2,3, but the mechanisms that determine pubertal timing and underlie its links to disease risk remain unclear. Here, using genome-wide and custom-genotyping arrays in up to 182,416 women of European descent from 57 studies, we found robust evidence (P < 5 × 10−8) for 123 signals at 106 genomic loci associated with age at menarche. Many loci were associated with other pubertal traits in both sexes, and there was substantial overlap with genes implicated in body mass index and various diseases, including rare disorders of puberty. Menarche signals were enriched in imprinted regions, with three loci (DLK1-WDR25, MKRN3-MAGEL2 and KCNK9) demonstrating parent-of-origin-specific associations concordant with known parental expression patterns. Pathway analyses implicated nuclear hormone receptors, particularly retinoic acid and γ-aminobutyric acid-B2 receptor signalling, among novel mechanisms that regulate pubertal timing in humans. Our findings suggest a genetic architecture involving at least hundreds of common variants in the coordinated timing of the pubertal transition.

Temporal increases in the consumption of sugar-sweetened beverages have paralleled the rise in obesity prevalence, but whether the intake of such beverages interacts with the genetic predisposition to adiposity is unknown.

John Perry, Ken Ong and colleagues analyze genotype data on ∼370,000 women and identify 389 independent signals that associate with age at menarche, implicating ∼250 genes. Their analyses suggest causal inverse associations, independent of BMI, between puberty timing and risks for breast and endometrial cancers in women and prostate cancer in men. The timing of puberty is a highly polygenic childhood trait that is epidemiologically associated with various adult diseases. Using 1000 Genomes Project–imputed genotype data in up to ∼370,000 women, we identify 389 independent signals (P < 5 × 10−8) for age at menarche, a milestone in female pubertal development. In Icelandic data, these signals explain ∼7.4% of the population variance in age at menarche, corresponding to ∼25% of the estimated heritability. We implicate ∼250 genes via coding variation or associated expression, demonstrating significant enrichment in neural tissues. Rare variants near the imprinted genes MKRN3 and DLK1 were identified, exhibiting large effects when paternally inherited. Mendelian randomization analyses suggest causal inverse associations, independent of body mass index (BMI), between puberty timing and risks for breast and endometrial cancers in women and prostate cancer in men. In aggregate, our findings highlight the complexity of the genetic regulation of puberty timing and support causal links with cancer susceptibility.

We conducted a multi-stage genome-wide association study of natural hair color in more than 10,000 men and women of European ancestry from the United States and Australia. An initial analysis of 528,173 single nucleotide polymorphisms (SNPs) genotyped on 2,287 women identified IRF4 and SLC24A4 as loci highly associated with hair color, along with three other regions encompassing known pigmentation genes. We confirmed these associations in 7,028 individuals from three additional studies. Across these four studies, SLC24A4 rs12896399 and IRF4 rs12203592 showed strong associations with hair color, with p = 6.0×10−62 and p = 7.46×10−127, respectively. The IRF4 SNP was also associated with skin color (p = 6.2×10−14), eye color (p = 6.1×10−13), and skin tanning response to sunlight (p = 3.9×10−89). A multivariable analysis pooling data from the initial GWAS and an additional 1,440 individuals suggested that the association between rs12203592 and hair color was independent of rs1540771, a SNP between the IRF4 and EXOC2 genes previously found to be associated with hair color. After adjustment for rs12203592, the association between rs1540771 and hair color was not significant (p = 0.52). One variant in the MATP gene was associated with hair color. A variant in the HERC2 gene upstream of the OCA2 gene showed the strongest and independent association with hair color compared with other SNPs in this region, including three previously reported SNPs. The signals detected in a region around the MC1R gene were explained by MC1R red hair color alleles. Our results suggest that the IRF4 and SLC24A4 loci are associated with human hair color and skin pigmentation.

The purpose of this study is to evaluate the validity of BMI based on self-reported data by comparison with technician-measured BMI and biomarkers of adiposity.We analyzed data from 10,639 National Health and Nutrition Education Study III participants > or =20 years of age to compare BMI calculated from self-reported weight and height with BMI from technician-measured values and body fatness estimated from bioelectrical impedance analysis in relation to systolic blood pressure, fasting blood levels of glucose, high-density lipoprotein-cholesterol, triglycerides, C-reactive protein, and leptin.BMI based on self-reported data (25.07 kg/m2) was lower than BMI based on technician measurements (25.52 kg/m2) because of underreporting weight (-0.56 kg; 95% confidence interval, -0.71, -0.41) and overreporting height (0.76 cm; 95% confidence interval, 0.64, 0.88). However, the correlations between self-reported and measured BMI values were very high (0.95 for whites, 0.93 for blacks, and 0.90 for Mexican Americans). In terms of biomarkers, self-reported and measured BMI values were equally correlated with fasting blood glucose (r = 0.43), high-density lipoprotein-cholesterol (r = -0.53), and systolic blood pressure (r = 0.54). Similar correlations were observed for both measures of BMI with plasma concentrations of triglycerides and leptin. These correlations did not differ appreciably by age, sex, ethnicity, or obesity status. Correlations for percentage body fat estimated through bioelectrical impedance analysis with these biomarkers were similar to those for BMI.The accuracy of self-reported BMI is sufficient for epidemiological studies using disease biomarkers, although inappropriate for precise measures of obesity prevalence.

Obesity is highly heritable. Genetic variants showing robust associations with obesity traits have been identified through genome-wide association studies. We investigated whether a composite score representing healthy diet modifies associations of these variants with obesity traits. Totally, 32 body mass index (BMI)- and 14 waist-hip ratio (WHR)-associated single nucleotide polymorphisms were genotyped, and genetic risk scores (GRS) were calculated in 18 cohorts of European ancestry (n = 68 317). Diet score was calculated based on self-reported intakes of whole grains, fish, fruits, vegetables, nuts/seeds (favorable) and red/processed meats, sweets, sugar-sweetened beverages and fried potatoes (unfavorable). Multivariable adjusted, linear regression within each cohort followed by inverse variance-weighted, fixed-effects meta-analysis was used to characterize: (a) associations of each GRS with BMI and BMI-adjusted WHR and (b) diet score modification of genetic associations with BMI and BMI-adjusted WHR. Nominally significant interactions (P = 0.006-0.04) were observed between the diet score and WHR-GRS (but not BMI-GRS), two WHR loci (GRB14 rs10195252; LYPLAL1 rs4846567) and two BMI loci (LRRN6C rs10968576; MTIF3 rs4771122), for the respective BMI-adjusted WHR or BMI outcomes. Although the magnitudes of these select interactions were small, our data indicated that associations between genetic predisposition and obesity traits were stronger with a healthier diet. Our findings generate interesting hypotheses; however, experimental and functional studies are needed to determine their clinical relevance.

Abstract BACKGROUND Associations between dairy intake and body mass index (BMI) have been inconsistently observed in epidemiological studies, and the causal relationship remains ill defined. METHODS We performed Mendelian randomization (MR) analysis using an established dairy intake-associated genetic polymorphism located upstream of the lactase gene (LCT-13910 C/T, rs4988235) as an instrumental variable (IV). Linear regression models were fitted to analyze associations between (a) dairy intake and BMI, (b) rs4988235 and dairy intake, and (c) rs4988235 and BMI in each study. The causal effect of dairy intake on BMI was quantified by IV estimators among 184802 participants from 25 studies. RESULTS Higher dairy intake was associated with higher BMI (β = 0.03 kg/m2 per serving/day; 95% CI, 0.00–0.06; P = 0.04), whereas the LCT genotype with 1 or 2 T allele was significantly associated with 0.20 (95% CI, 0.14–0.25) serving/day higher dairy intake (P = 3.15 × 10−12) and 0.12 (95% CI, 0.06–0.17) kg/m2 higher BMI (P = 2.11 × 10−5). MR analysis showed that the genetically determined higher dairy intake was significantly associated with higher BMI (β = 0.60 kg/m2 per serving/day; 95% CI, 0.27–0.92; P = 3.0 × 10−4). CONCLUSIONS The present study provides strong evidence to support a causal effect of higher dairy intake on increased BMI among adults.

Abstract The timing of puberty is a highly polygenic childhood trait that is epidemiologically associated with various adult diseases. Here, we analyse 1000-Genome reference panel imputed genotype data on up to ~370,000 women and identify 389 independent signals (all P<5×10 −8 ) for age at menarche, a notable milestone in female pubertal development. In Icelandic data from deCODE, these signals explain ~7.4% of the population variance in age at menarche, corresponding to one quarter of the estimated heritability. We implicate over 250 genes via coding variation or associated gene expression, and demonstrate enrichment across genes active in neural tissues. We identify multiple rare variants near the imprinted genes MKRN3 and DLK1 that exhibit large effects on menarche only when paternally inherited. Disproportionate effects of variants on early or late puberty timing are observed: single variant and heritability estimates are larger for early than late puberty timing in females. The opposite pattern is seen in males, with larger estimates for late than early puberty timing. Mendelian randomization analyses indicate causal inverse associations, independent of BMI, between puberty timing and risks for breast and endometrial cancers in women, and prostate cancer in men. In aggregate, our findings reveal new complexity in the genetic regulation of puberty timing and support new causal links with adult cancer risks.