Bone marrow endothelial cells (ECs) are essential for reconstitution of hematopoiesis, but their role in self-renewal of long-term hematopoietic stem cells (LT-HSCs) is unknown. We have developed angiogenic models to demonstrate that EC-derived angiocrine growth factors support in vitro self-renewal and in vivo repopulation of authentic LT-HSCs. In serum/cytokine-free cocultures, ECs, through direct cellular contact, stimulated incremental expansion of repopulating CD34−Flt3−cKit+Lineage−Sca1+ LT-HSCs, which retained their self-renewal ability, as determined by single-cell and serial transplantation assays. Angiocrine expression of Notch ligands by ECs promoted proliferation and prevented exhaustion of LT-HSCs derived from wild-type, but not Notch1/Notch2-deficient, mice. In transgenic notch-reporter (TNR.Gfp) mice, regenerating TNR.Gfp+ LT-HSCs were detected in cellular contact with sinusoidal ECs. Interference with angiocrine, but not perfusion, function of SECs impaired repopulation of TNR.Gfp+ LT-HSCs. ECs establish an instructive vascular niche for clinical-scale expansion of LT-HSCs and a cellular platform to identify stem cell-active trophogens.

PTEN, a tumor suppressor gene, is essential for embryogenesis. We used the Cre-loxP system to generate a T cell-specific deletion of the Pten gene (Ptenflox/− mice). All Ptenflox/− mice develop CD4+ T cell lymphomas by 17 weeks. Ptenflox/− mice show increased thymic cellularity due in part to a defect in thymic negative selection. Ptenflox/− mice exhibit elevated levels of B cells and CD4+ T cells in the periphery, spontaneous activation of CD4+ T cells, autoantibody production, and hypergammaglobulinemia. Ptenflox/− T cells hyperproliferate, are autoreactive, secrete increased levels of Th1/Th2 cytokines, resist apoptosis, and show increased phosphorylation of PKB/Akt and ERK. Peripheral tolerance to SEB is also impaired in Ptenflox/− mice. PTEN is thus an important regulator of T cell homeostasis and self-tolerance.

Loss-of-function mutations in the murine dominant white spotting/c-kit locus affect a diverse array of biological processes and cell lineages and cause a range of phenotypes, including severe anemia, defective pigmentation, sterility, mast cell deficits, a lack of interstitial cells of Cajal, spatial learning memory deficits, and defects in peripheral nerve regeneration. Here we show that tyrosine residues 567 and 569 in the juxtamembrane (Jx) domain of the murine Kit receptor tyrosine kinase are crucial for the function of Kit in melanogenesis and mast cell development, but are dispensable for the normal development of erythroid, interstitial cells of Cajal and germ cells. Furthermore, adult mice lacking both tyrosines exhibit splenomegaly, dysregulation of B-cell and megakaryocyte development, and enlarged stomachs. Analysis of signal transduction events induced by the mutant receptors after ligand stimulation indicates that Jx tyrosine mutations diminish receptor autophosphorylation and selectively attenuate activation of extracellular signal-regulated kinase/mitogen-activated protein kinases. Together, these observations demonstrate that the Jx domain of Kit plays a cell-type specific regulatory role in vivo and illustrate how engineered mutations in Kit can be used to understand the complex biological and molecular events that result from activating a receptor tyrosine kinase.

Introduction: Thoracic endovascular aortic repair (TEVAR) has emerged as a promising treatment option for patients with type B aortic dissection (TBAD). However, there is a lack of evidence regarding the long-term morbidity of initial TEVAR compared to optimal medical therapy (OMT) in acute uncomplicated TBAD (uTBAD). Objective: To evaluate real-world data(RWD) on the long-term outcome of Japanese patients with acute uTBAD using a nationwide claims database. Methods: This retrospective cohort study utilizes JMDC, a nationwide claims database under Japan's universal healthcare system. We included patients who were initially hospitalized with a diagnosis of acute TBAD. We defined acute uTBAD by excluding those who died within one month, suffered aortic rupture, traumatic thoracic aortic injury, underwent open-chest surgery, experienced stroke or paralysis, or had less than six months of history in the JMDC. Patients who underwent TEVAR within three months of the index hospitalization (TEVAR group) were compared with those who received optimal medical therapy (OMT group). Propensity score (PS) matching was performed based on age, sex, and year of hospitalization. Using the Kaplan-Meier method, we calculated the cumulative rate of all-cause mortality and aorta-related events. Results: Of 18,445 patients diagnosed with aortic disease between January 2005 and December 2020, 641 were included in the study (OMT group: n=580, TEVAR group: n=61). After PS-matching, demographics of the groups (OMT_PSM: n=183 vs. TEVAR_PSM: n=61) were female (12.6% vs. 13.1%), median age (54 years [IQR, 48-60] vs. 54 years [IQR, 50-61]) and follow-up time (18 months [8-32] vs. 19 months [9-32]), respectively. Kaplan-Meier curves for the aortic-related events (Figure1, 2) are shown as long-term outcomes. Conclusions: This study successfully demonstrated that the estimated 5-year aortic-related event rate in acute uTBAD patients undergoing OMT is approximately 20%, demonstrating the relevance of the RWD source. However, the number of death events in the TEVAR and OMT groups was not sufficient to provide statistical power. Therefore, further studies are warranted to evaluate the long-term prognosis of initial TEVAR for uTBAD.