Innate immunity contributes to the pathogenesis of autoimmune diseases, such as type 1 diabetes, but until now no randomised, controlled trials of blockade of the key innate immune mediator interleukin-1 have been done. We aimed to assess whether canakinumab, a human monoclonal anti-interleukin-1 antibody, or anakinra, a human interleukin-1 receptor antagonist, improved β-cell function in recent-onset type 1 diabetes.

Specific autoantibodies characterize type 1 diabetes in childhood but are also found in adult-onset diabetes, even when initially non-insulin requiring, e.g., with latent autoimmune diabetes (LADA). We aimed to characterize adult-onset autoimmune diabetes.

OBJECTIVE Ingestion of probiotics can modify gut microbiota and alter insulin resistance and diabetes development in rodents. We hypothesized that daily intake of Lactobacillus reuteri increases insulin sensitivity by changing cytokine release and insulin secretion via modulation of the release of glucagon-like peptides (GLP)-1 and -2. RESEARCH DESIGN AND METHODS A prospective, double-blind, randomized trial was performed in 21 glucose-tolerant humans (11 lean: age 49 ± 7 years, BMI 23.6 ± 1.7 kg/m2; 10 obese: age 51 ± 7 years, BMI 35.5 ± 4.9 kg/m2). Participants ingested 1010 b.i.d. L. reuteri SD5865 or placebo over 4 weeks. Oral glucose tolerance and isoglycemic glucose infusion tests were used to assess incretin effect and GLP-1 and GLP-2 secretion, and euglycemic-hyperinsulinemic clamps with [6,6-2H2]glucose were used to measure peripheral insulin sensitivity and endogenous glucose production. Muscle and hepatic lipid contents were assessed by 1H-magnetic resonance spectroscopy, and immune status, cytokines, and endotoxin were measured with specific assays. RESULTS In glucose-tolerant volunteers, daily administration of L. reuteri SD5865 increased glucose-stimulated GLP-1 and GLP-2 release by 76% (P < 0.01) and 43% (P < 0.01), respectively, compared with placebo, along with 49% higher insulin (P < 0.05) and 55% higher C-peptide secretion (P < 0.05). However, the intervention did not alter peripheral and hepatic insulin sensitivity, body mass, ectopic fat content, or circulating cytokines. CONCLUSIONS Enrichment of gut microbiota with L. reuteri increases insulin secretion, possibly due to augmented incretin release, but does not directly affect insulin sensitivity or body fat distribution. This suggests that oral ingestion of one specific strain may serve as a novel therapeutic approach to improve glucose-dependent insulin release.

Retatrutide is a novel triple agonist of the glucose-dependent insulinotropic polypeptide, glucagon-like peptide 1 and glucagon receptors. A 48-week phase 2 obesity study demonstrated weight reductions of 22.8% and 24.2% with retatrutide 8 and 12 mg, respectively. The primary objective of this substudy was to assess mean relative change from baseline in liver fat (LF) at 24 weeks in participants from that study with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and ≥10% of LF. Here, in this randomized, double-blind, placebo-controlled trial, participants (n = 98) were randomly assigned to 48 weeks of once-weekly subcutaneous retatrutide (1, 4, 8 or 12 mg dose) or placebo. The mean relative change from baseline in LF at 24 weeks was -42.9% (1 mg), -57.0% (4 mg), -81.4% (8 mg), -82.4% (12 mg) and +0.3% (placebo) (all P < 0.001 versus placebo). At 24 weeks, normal LF (<5%) was achieved by 27% (1 mg), 52% (4 mg), 79% (8 mg), 86% (12 mg) and 0% (placebo) of participants. LF reductions were significantly related to changes in body weight, abdominal fat and metabolic measures associated with improved insulin sensitivity and lipid metabolism. The ClinicalTrials.gov registration is NCT04881760 .