Minimally invasive biomarkers are urgently needed to detect molecular pathology in frontotemporal dementia (FTD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Here, we show that plasma extracellular vesicles (EVs) contain quantifiable amounts of TDP-43 and full-length tau, which allow the quantification of 3-repeat (3R) and 4-repeat (4R) tau isoforms. Plasma EV TDP-43 levels and EV 3R/4R tau ratios were determined in a cohort of 704 patients, including 37 genetically and 31 neuropathologically proven cases. Diagnostic groups comprised patients with TDP-43 proteinopathy ALS, 4R tauopathy progressive supranuclear palsy, behavior variant FTD (bvFTD) as a group with either tau or TDP-43 pathology, and healthy controls. EV tau ratios were low in progressive supranuclear palsy and high in bvFTD with tau pathology. EV TDP-43 levels were high in ALS and in bvFTD with TDP-43 pathology. Both markers discriminated between the diagnostic groups with area under the curve values >0.9, and between TDP-43 and tau pathology in bvFTD. Both markers strongly correlated with neurodegeneration, and clinical and neuropsychological markers of disease severity. Findings were replicated in an independent validation cohort of 292 patients including 34 genetically confirmed cases. Taken together, the combination of EV TDP-43 levels and EV 3R/4R tau ratios may aid the molecular diagnosis of FTD, FTD spectrum disorders and ALS, providing a potential biomarker to monitor disease progression and target engagement in clinical trials.

Immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM) caused by antibodies against 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMGCR) is an inflammatory myopathy that has been epidemiologically correlated with previous statin exposure. We characterized in detail a series of 11 young statin-naïve patients experiencing a chronic disease course mimicking a limb-girdle muscular dystrophy. With the hypothesis that HMGCR upregulation may increase immunogenicity and trigger the production of autoantibodies, our aim was to expand pathophysiologic knowledge of this distinct phenotype.

To analyze long-term clinical and biomarker features of anti-contactin-1 (CNTN1) autoimmune nodopathy (AN).

Abstract Background Generalized myasthenia gravis (gMG) is characterized by fluctuating muscle weakness. Exacerbation frequency, adverse events (AEs) related to immunosuppressant therapy and healthcare resource utilization (HCRU) are not well understood. Our study aimed to describe long‐term clinical outcomes, drug‐related AEs and estimated HCRU in gMG patients. Methods This was a retrospective cohort analysis of clinical data from patients with gMG followed‐up over eight consecutive years in a Spanish referral unit. Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) clinical classification, MGFA post‐interventional status (MGFA‐PIS), Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG‐ADL) score, exacerbations, MG crises, therapies, AEs reported, specialist consultations and emergency room visits were studied biannually. An estimation of HRCU was made based on these data. Results Some 220 patients newly diagnosed with gMG were included. Ninety percent were seropositive (84.5% anti‐acetylcholine receptor [AChR], 5.9% anti‐muscle‐specific kinase [MuSK]). Baseline mean MG‐ADL score was 5.04 points (SD 3.17), improving to 0.7 points (SD 1.40) after 8 years. Exacerbations were more frequent in years 1–2 (30.1%) but still occurred in years 7–8 (20.2%). Myasthenic crisis frequency remained 1% in years 7–8. Eighty‐nine percent achieved MGFA‐PIS minimal manifestations or better at 8 years. Fifty‐one percent of patients reported at least one AE during the study period, leading to drug withdrawal in approximately 20% of cases. HCRU decreased between years 1–2 to years 7–8 with an estimated cost of MG from 8074.19 € per patient/year to 1679.46 €, respectively. Conclusions There is a group of MG patients that suffers from persistent symptoms and exacerbations (11%–20%) or MG crises, and drug AEs, which may increase disease burden and impact on the healthcare system.

Background and objective Between 5% and 10% of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) cases have a family history of the disease, 30% of which do not have an identifiable underlying genetic cause after a comprehensive study of the known ALS-related genes. Based on a significantly increased incidence of ALS in a small geographical region from Spain, the aim of this work was to identify novel ALS-related genes in ALS cases with negative genetic testing. Methods We detected an increased incidence of both sporadic and, especially, familial ALS cases in a small region from Spain compared with available demographic and epidemiological data. We performed whole genome sequencing in a group of 12 patients with ALS (5 of them familial) from this unique area. We expanded the study to include affected family members and additional cases from a wider surrounding region. Results We identified a shared missense mutation (c.1586C>T; p.Pro529Leu) in the cyclic AMP regulated phosphoprotein 21 ( ARPP21) gene that encodes an RNA-binding protein, in a total of 10 patients with ALS from 7 unrelated families. No mutations were found in other ALS-causing genes. Conclusions While previous studies have dismissed a causal role of ARPP21 in ALS, our results strongly support ARPP21 as a novel ALS-causing gene.

ABSTRACT Aims Sarcoendoplasmic reticulum Ca 2+ ‐ATPase 2 (SERCA2), encoded by ATP2A2 , is a key protein involved in intracellular Ca 2+ homeostasis. The SERCA2a isoform is predominantly expressed in cardiomyocytes and type I myofibres. Variants in this gene are related to Darier disease, an autosomal dominant dermatologic disorder, but have never been linked to myopathy. We describe four patients suffering from a novel myopathy caused by a homozygous missense variant in ATP2A2 . Methods We studied a family with four individuals suffering from an adult‐onset skeletal myopathy. We evaluated the clinicopathological phenotype, muscle imaging, and genetic workup including whole genome sequencing and segregation analysis. SERCA2 expression in skeletal muscle was assessed. Functional studies to evaluate Ca 2+ handling in patient myotubes in response to electrical stimulation or caffeine exposure were performed. Results Four sisters developed slowly progressive proximal weakness in adulthood. Biopsy findings showed small vacuoles restricted to type I myofibres. Ultrastructural analysis showed sarcotubular dilation and autophagic vacuoles. Genome sequencing revealed a homozygous variant in ATP2A2 (c.1117G > A, p.(Glu373Lys)) which segregated with the disease. Immunohistochemistry suggested that there was SERCA2 mislocalisation in patient myofibres. Western blotting did not show changes in the amount of protein. In vitro functional studies revealed delayed sarcoendoplasmic reticulum Ca 2+ reuptake in patient myotubes, consistent with an altered pumping capacity of SERCA2 after cell stimulation. Conclusions We report a novel adult‐onset vacuolar myopathy caused by a homozygous variant in ATP2A2 . Biopsy findings and functional studies demonstrating an impaired function of SERCA2 and consequent Ca 2+ dysregulation in slow‐twitch skeletal myofibres highly support the pathogenicity of the variant.