A dysfunctional immune response in coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients is a recurrent theme impacting symptoms and mortality, yet a detailed understanding of pertinent immune cells is not complete. We applied single-cell RNA sequencing to 284 samples from 196 COVID-19 patients and controls and created a comprehensive immune landscape with 1.46 million cells. The large dataset enabled us to identify that different peripheral immune subtype changes are associated with distinct clinical features, including age, sex, severity, and disease stages of COVID-19. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) RNA was found in diverse epithelial and immune cell types, accompanied by dramatic transcriptomic changes within virus-positive cells. Systemic upregulation of S100A8/A9, mainly by megakaryocytes and monocytes in the peripheral blood, may contribute to the cytokine storms frequently observed in severe patients. Our data provide a rich resource for understanding the pathogenesis of and developing effective therapeutic strategies for COVID-19.

ABSTRACT Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), causing an outbreak of coronavirus disease 2019 (COVID-19), has been undergoing various mutations. The analysis of the structural and energetic effects of mutations on protein-protein interactions between the receptor binding domain (RBD) of SARS-CoV-2 and angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) or neutralizing monoclonal antibodies will be beneficial for epidemic surveillance, diagnosis, and optimization of neutralizing agents. According to the molecular dynamics simulation, a key mutation N439K in the SARS-CoV-2 RBD region created a new salt bridge which resulted in greater electrostatic complementarity. Furthermore, the N439K-mutated RBD bound hACE2 with a higher affinity than wild-type, which may lead to more infectious. In addition, the N439K-mutated RBD was markedly resistant to the SARS-CoV-2 neutralizing antibody REGN10987, which may lead to the failure of neutralization. These findings would offer guidance on the development of neutralizing antibodies and the prevention of COVID-19.

SUMMARY Dysfunctional immune response in the COVID-19 patients is a recurrent theme impacting symptoms and mortality, yet the detailed understanding of pertinent immune cells is not complete. We applied single-cell RNA sequencing to 284 samples from 205 COVID-19 patients and controls to create a comprehensive immune landscape. Lymphopenia and active T and B cell responses were found to coexist and associated with age, sex and their interactions with COVID-19. Diverse epithelial and immune cell types were observed to be virus-positive and showed dramatic transcriptomic changes. Elevation of ANXA1 and S100A9 in virus-positive squamous epithelial cells may enable the initiation of neutrophil and macrophage responses via the ANXA1-FPR1 and S100A8/9-TLR4 axes. Systemic upregulation of S100A8/A9, mainly by megakaryocytes and monocytes in the peripheral blood, may contribute to the cytokine storms frequently observed in severe patients. Our data provide a rich resource for understanding the pathogenesis and designing effective therapeutic strategies for COVID-19. HIGHLIGHTS Large-scale scRNA-seq analysis depicts the immune landscape of COVID-19 Lymphopenia and active T and B cell responses coexist and are shaped by age and sex SARS-CoV-2 infects diverse epithelial and immune cells, inducing distinct responses Cytokine storms with systemic S100A8/A9 are associated with COVID-19 severity

Abstract With the rapid development of high throughput single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) technologies, it is of high importance to identify Cell-cell interactions (CCIs) from the ever-increasing scRNA-seq data. However, limited by the algorithmic constraints, current computational methods based on statistical strategies ignore some key latent information contained in scRNA-seq data with high sparsity and heterogeneity. To address the issue, here, we developed a deep learning framework named DeepCCI to identify meaningful CCIs from scRNA-seq data. Applications of DeepCCI to a wide range of publicly available datasets from diverse technologies and platforms demonstrate its ability to predict significant CCIs accurately and effectively.

Abstract In our pursuit of creating a comprehensive human cortical atlas to understand human intelligence, we examined the single-nuclei transcriptomes of 307,738 cells alongside spatial transcriptomics data from 46,948 VISIUM spots and 1,355,582 Stereo cells. Atlases reveal distinct expression patterns and spatial arrangements of cortical neural cell types. Glutamatergic neurons exhibit precise laminar patterns, often mirroring expression patterns in adjacent cortical regions. Overlaying our atlas with functional networks delineated substantial correlations between neural cell types and cortical region function. Notably, regions involved in processing sensory information (pain) display a pronounced accumulation of extratelencephalic neurons. Additionally, our atlas enabled precise localization of the thicker layer 4 of the visual cortex and an in-depth study of the stabilize the subplate structure, known as layer 6b, revealed specific marker genes and cellular compositions. Collectively, our research sheds light on the cellular foundations of the intricate and intelligent regions within the human cortex.

This study presents HiChew, a cutting-edge technique for high-efficiency chromatin conformation capture in single cells, without the need for pre-enrichment. This unique approach minimizes the risk of cell or DNA loss. When compared to Dip-C, HiChew captures valid pairs with 4-8 times more efficiency, reducing wastage and saving significant sequencing budget. Furthermore, HiChew delivers a lower false positive ratio, ensuring data accuracy. It also achieves more contacts per cell, enhancing resolution in single cell. HiChew's superior performance not only enhances single-cell Hi-C but also streamlines conventional Hi-C, making it more robust than conventional HiC methods. This study also unveils a fascinating mechanism of gene activation in the B compartment of chromatin, providing insight into the elusive aspect of gene expression within this region.

Abstract The inference of cell–cell communication (CCC) is crucial for a better understanding of complex cellular dynamics and regulatory mechanisms in biological systems. However, accurately inferring spatial CCCs at single-cell resolution remains a significant challenge. To address this issue, we present a versatile method, called DeepTalk, to infer spatial CCC at single-cell resolution by integrating single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) data and spatial transcriptomics (ST) data. DeepTalk utilizes graph attention network (GAT) to integrate scRNA-seq and ST data, which enables accurate cell-type identification for single-cell ST data and deconvolution for spot-based ST data. Then, DeepTalk can capture the connections among cells at multiple levels using subgraph-based GAT, and further achieve spatially resolved CCC inference at single-cell resolution. DeepTalk achieves excellent performance in discovering meaningful spatial CCCs on multiple cross-platform datasets, which demonstrates its superior ability to dissect cellular behavior within intricate biological processes.

While the regulatory roles of circular RNAs (circRNAs) and zinc finger CCCH-type containing 13 (ZC3H13) were previously reported in various human cancers, the mechanisms underlying their interaction in papillary thyroid cancer (PTC) remain unclear. We aimed to determine the role of hsa_circ_0101050 and its regulatory relationship with ZC3H13 in PTC. The expression levels of hsa_circ_0101050 and ZC3H13 were determined in tumor samples and adjacent normal tissues from 46 patients with PTC and in two PTC cell lines (IHH-4 and PTC-1) using quantitative reverse transcription–polymerase chain reaction. The roles of hsa_circ_0101050 and ZC3H13 in cell viability, wound healing, and migration were determined using knockdown and overexpression approaches in PTC cell lines, and a xenograft model in nude mice was used to determine their role in vivo. Methylated RNA immunoprecipitation assay was used to analyze N6-methyladenosine (m6A) modification of hsa_circ_0101050 by ZC3H13. We found hsa_circ_0101050 overexpression and ZC3H13 downregulation in PTC samples and PTC cell lines. In PTC cell lines, silencing hsa_circ_0101050 reduced cell viability and migration whereas its overexpression promoted an aggressive PTC phenotype. ZC3H13 increased the m6A modification of hsa_circ_0101050 and repressed its expression. ZC3H13 overexpression inhibited PTC cell viability, migration, and invasion, which were reversed in cells overexpressing hsa_circ_0101050. Taken together, these results suggested that the downregulation of hsa_circ_0101050 mediated by ZC3H13 through m6A modification contributed to its oncogenic effect in PTC development, revealing the ZC3H13–m6A–hsa_circ_0101050 as a potential therapeutic target in PTC.