Steroid-responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis (SREAT), often termed Hashimoto encephalopathy, is a poorly understood and often misdiagnosed entity.To characterize the clinical, laboratory, and radiologic findings in patients with SREAT to potentially improve recognition of this treatable entity.Retrospective analysis of clinical features and diagnostic test data.Two affiliated tertiary care referral institutions.Twenty consecutive (6 male) patients diagnosed as having SREAT from 1995 to 2003.Clinical features and ancillary test findings associated with SREAT.The median age at disease onset was 56 years (range, 27-84 years). The most frequent clinical features were tremor in 16 (80%), transient aphasia in 16 (80%), myoclonus in 13 (65%), gait ataxia in 13 (65%), seizures in 12 (60%), and sleep abnormalities in 11 (55%). All patients were assigned an alternative misdiagnosis at presentation, most commonly viral encephalitis (n = 5), Creutzfeldt-Jakob disease (n = 3), or a degenerative dementia (n = 4). The most frequent laboratory abnormalities were increased liver enzyme levels in 11, increased serum sensitive thyroid-stimulating hormone levels in 11, and increased erythrocyte sedimentation rate in 5. In only 5 patients (25%) did cerebrospinal fluid abnormalities suggest an inflammatory process. Magnetic resonance imaging abnormalities believed to be related to the encephalopathy were present in 5 patients (26%).The clinical, laboratory, and radiologic findings associated with SREAT are more varied than previously reported. Misdiagnosis at presentation is common. This treatable syndrome should be considered even if the serum sensitive thyroid-stimulating hormone level and erythrocyte sedimentation rate are normal, the cerebrospinal fluid profile does not suggest an inflammatory process, and neuroimaging results are normal. Until the pathophysiologic mechanism of this and other autoimmune encephalopathies is better characterized, we believe that descriptive terms that reflect an association rather than causation are most appropriate for this syndrome.

Background

 Neuromyelitis optica (NMO) is the first inflammatory autoimmune demyelinating disease of the central nervous system for which a specific antigenic target has been identified; the marker autoantibody NMO-IgG specifically recognizes the astrocytic water channel aquaporin 4. Current evidence strongly suggests that NMO-IgG may be pathogenic. Since disability accrues incrementally related to attacks, attack prevention with immunosuppressive therapy is the mainstay of preventing disability. 

Objective

 To evaluate the efficacy and safety of mycophenolate mofetil therapy in NMO spectrum disorders. 

Design

 Retrospective case series with prospective telephone follow-up. 

Setting

 Mayo Clinic Health System. 

Patients

 Twenty-four patients with NMO spectrum disorders (7 treatment-naive). 

Intervention

 Mycophenolate mofetil (median dose of 2000 mg per day). 

Main Outcome Measures

 Annualized relapse rates and disability (Expanded Disability Status Scale). 

Results

 At a median follow-up of 28 months (range, 18-89 months), 19 patients (79%) were continuing treatment. The median duration of treatment was 27 months (range, 1-89 months). The median annualized posttreatment relapse rate was lower than the pretreatment rate (0.09; range, 0-1.5; and 1.3; range, 0.23-11.8, respectively;P < .001). Disability stabilized or decreased in 22 of 24 patients (91%). One patient died of disease complications during follow-up. Six patients (25%) noted adverse effects during treatment with mycophenolate. 

Conclusion

 Mycophenolate is associated with reduction in relapse frequency and stable or reduced disability in patients with NMO spectrum disorders.

Abstract Accurately identifying patients with high-grade serous ovarian carcinoma (HGSOC) who respond to poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor (PARPi) therapy is of great clinical importance. Here we show that quantitative BRCA1 methylation analysis provides new insight into PARPi response in preclinical models and ovarian cancer patients. The response of 12 HGSOC patient-derived xenografts (PDX) to the PARPi rucaparib was assessed, with variable dose-dependent responses observed in chemo-naive BRCA1/2 -mutated PDX, and no responses in PDX lacking DNA repair pathway defects. Among BRCA1 -methylated PDX, silencing of all BRCA1 copies predicts rucaparib response, whilst heterozygous methylation is associated with resistance. Analysis of 21 BRCA1- methylated platinum-sensitive recurrent HGSOC (ARIEL2 Part 1 trial) confirmed that homozygous or hemizygous BRCA1 methylation predicts rucaparib clinical response, and that methylation loss can occur after exposure to chemotherapy. Accordingly, quantitative BRCA1 methylation analysis in a pre-treatment biopsy could allow identification of patients most likely to benefit, and facilitate tailoring of PARPi therapy.

// Juliet D. French 1,* , Sharon E. Johnatty 1,* , Yi Lu 1,* , Jonathan Beesley 1 , Bo Gao 2 , Murugan Kalimutho 1 , Michelle J. Henderson 3 , Amanda J. Russell 3 , Siddhartha Kar 4 , Xiaoqing Chen 1 , Kristine M. Hillman 1 , Susanne Kaufmann 1 , Haran Sivakumaran 1 , Martin O'Reilly 5 , Chen Wang 6 , Darren J. Korbie 7 , Australian Ovarian Cancer Study Group 1,2,8 , Australian Cancer Study 1 , Diether Lambrechts 9,10 , Evelyn Despierre 10 , Els Van Nieuwenhuysen 10 , Sandrina Lambrechts 10 , Ignace Vergote 10 , Beth Karlan 11 , Jenny Lester 11 , Sandra Orsulic 11 , Christine Walsh 11 , Peter A. Fasching 12,13 , Matthias W. Beckmann 12 , Arif B. Ekici 42 , Alexander Hein 12 , Keitaro Matsuo 14 , Satoyo Hosono 14 , Jacobus Pisterer 15 , Peter Hillemanns 16 , Toru Nakanishi 17 , Yasushi Yatabe 18 , Marc T. Goodman 19 , Galina Lurie 20 , Rayna K. Matsuno 20 , Pamela J. Thompson 19 , Tanja Pejovic 21 , Yukie Bean 21 , Florian Heitz 22,23 , Philipp Harter 22,23 , Andreas du Bois 22,23 , Ira Schwaab 24 , Estrid Hogdall 25,26 , Susanne K. Kjaer 25,27 , Allan Jensen 25 , Claus Hogdall 27 , Lene Lundvall 27 , Svend Aage Engelholm 28 , Bob Brown 29 , James M. Flanagan 29 , Michelle D. Metcalf 29 , Nadeem Siddiqui 30 , Thomas Sellers 31 , Brooke Fridley 32 , Julie Cunningham 33 , Joellen M. Schildkraut 34,35 , Ed Iversen 36 , Rachel Palmieri Weber 34 , Donal Brennan 37 , Andrew Berchuck 38 , Paul Pharoah 4,39 , Paul Harnett 40 , Murray D. Norris 3 , Michelle Haber 3 , Ellen L. Goode 41 , Jason S. Lee 1 , Kum Kum Khanna 1 , Kerstin B. Meyer 5 , Georgia Chenevix-Trench 1,*,** , Anna deFazio 2,*,** , Stacey L. Edwards 1,*,** , Stuart MacGregor 1,*,** and on behalf of the Ovarian Cancer Association Consortium 1 QIMR Berghofer Medical Research Institute, Brisbane, Australia 2 Department of Gynaecological Oncology and Centre for Cancer Research, The Westmead Institute for Medical Research, The University of Sydney, Westmead Hospital, Sydney, Australia 3 Children's Cancer Institute Australia, Randwick, Australia 4 Centre for Cancer Genetic Epidemiology, Department of Public Health and Primary Care, University of Cambridge, Cambridge, UK 5 Cancer Research UK Cambridge Research Institute, Li Ka Shing Centre, Cambridge, UK 6 Department of Health Sciences Research, Division of Biomedical Statistics and Informatics, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA 7 Australian Institute for Bioengineering and Nanotechnology, University of Queensland, Brisbane, Australia 8 Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia 9 Vesalius Research Center, VIB, Leuven, Belgium and Laboratory for Translational Genetics, Department of Oncology, University of Leuven, Leuven, Belgium 10 Gynecologic Oncology, Leuven Cancer Institute, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium 11 Women's Cancer Program at the Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA 12 Department of Gynecology and Obstetrics, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander University Erlangen- Nuremberg, Comprehensive Cancer Center Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany 13 Department of Medicine, Division of Hematology and Oncology, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, CA, USA 14 Division of Epidemiology and Prevention, Aichi Cancer Center Research Institute, Nagoya, Aichi, Japan 15 Zentrum für Gynäkologische Onkologie, Kiel, Germany 16 Departments of Obstetrics and Gynaecology, Hannover Medical School, Hannover, Germany 17 Department of Gynecology, Aichi Cancer Center Central Hospital, Nagoya, Aichi, Japan 18 Department of Pathology and Molecular Diagnostics, Aichi Cancer Center Central Hospital, Nagoya, Aichi, Japan 19 Cancer Prevention and Control Program, Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute, Cedars Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA 20 Cancer Epidemiology Program, University of Hawaii Cancer Center, Hawaii, USA 21 Department of Obstetrics and Gynecology, Oregon Health and Science University and Knight Cancer Institute, Oregon Health and Science University, Portland, OR, USA 22 Department of Gynecology and Gynecologic Oncology, Dr. Horst Schmidt Kliniken Wiesbaden, Wiesbaden, Germany 23 Department of Gynecology and Gynecologic Oncology, Kliniken Essen-Mitte, Essen, Germany 24 Institut für Humangenetik Wiesbaden, Germany 25 Danish Cancer Society Research Center, Unit of Virus, Lifestyle and Genes, Copenhagen, Denmark 26 Molecular Unit, Department of Pathology, Herlev Hospital, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark 27 Department of Gynecology, Rigshospitalet, University of Copenhagen, Denmark 28 Department of Oncology, Rigshospitalet, University of Copenhagen, Denmark 29 Department of Surgery and Cancer, Imperial College London, London, UK 30 North Glasgow University Hospitals NHS Trust, Stobhill Hospital, Glasgow, UK 31 Department of Cancer Epidemiology, Moffitt Cancer Center, Tampa, FL, USA 32 Department of Biostatistics, University of Kansas Medical Center, Kansas City, KS, USA 33 Department of Laboratory Medicine and Pathology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA 34 Department of Community and Family Medicine, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA 35 Cancer Control and Population Sciences, Duke Cancer Institute, Durham, NC, USA 36 Department of Statistical Science, Duke University, Durham, NC, USA 37 Queensland Centre for Gynaecological Cancer, Brisbane, Australia 38 Department of Obstetrics and Gynecology, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA 39 Centre for Cancer Genetic Epidemiology, Department of Oncology, University of Cambridge, Cambridge, UK 40 Crown Princess Mary Cancer Centre and Centre for Cancer Research, The Westmead Institute for Medical Research, The University of Sydney, Westmead Hospital, Sydney, Australia 41 Department of Health Science Research, Division of Epidemiology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA 42 Institute of Human Genetics, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen, Germany * These authors contributed equally to the study and are listed alphabetically ** These authors co-directed the study and are listed alphabetically Correspondence to: Georgia Chenevix-Trench, email: // Anna deFazio, email: // Stacey L. Edwards, email: // Stuart MacGregor, email: // Keywords : epithelial ovarian cancer, progression free survival, genome-wide association study, PSIP1, chromosome conformation capture Received : January 14, 2016 Accepted : January 21, 2016 Published : January 31, 2016 Abstract Women with epithelial ovarian cancer (EOC) are usually treated with platinum/taxane therapy after cytoreductive surgery but there is considerable inter-individual variation in response. To identify germline single-nucleotide polymorphisms (SNPs) that contribute to variations in individual responses to chemotherapy, we carried out a multi-phase genome-wide association study (GWAS) in 1,244 women diagnosed with serous EOC who were treated with the same first-line chemotherapy, carboplatin and paclitaxel. We identified two SNPs (rs7874043 and rs72700653) in TTC39B (best P=7x10 -5 , HR=1.90, for rs7874043) associated with progression-free survival (PFS). Functional analyses show that both SNPs lie in a putative regulatory element (PRE) that physically interacts with the promoters of PSIP1 , CCDC171 and an alternative promoter of TTC39B. The C allele of rs7874043 is associated with poor PFS and showed increased binding of the Sp1 transcription factor, which is critical for chromatin interactions with PSIP1 . Silencing of PSIP1 significantly impaired DNA damage-induced Rad51 nuclear foci and reduced cell viability in ovarian cancer lines. PSIP1 (PC4 and SFRS1 Interacting Protein 1) is known to protect cells from stress-induced apoptosis, and high expression is associated with poor PFS in EOC patients. We therefore suggest that the minor allele of rs7874043 confers poor PFS by increasing PSIP1 expression.

Abstract Whole genome duplication is frequently observed in cancer, and its prevalence in our prior analysis of end-stage, homologous recombination deficient high grade serous ovarian cancer (almost 80% of samples) supports the notion that whole genome duplication provides a fitness advantage under the selection pressure of therapy. Here, we therefore aim to identify potential therapeutic vulnerabilities in primary high grade serous ovarian cancer with whole genome duplication by assessing differentially expressed genes and pathways in 79 samples. We observe that MHC-II expression is lowest in tumors which have acquired whole genome duplication early in tumor evolution, and further demonstrate that reduced MHC-II expression occurs in subsets of tumor cells rather than in canonical antigen-presenting cells. Early whole genome duplication is also associated with worse patient survival outcomes. Our results suggest an association between the timing of whole genome duplication, MHC-II expression and clinical outcome in high grade serous ovarian cancer that warrants further investigation for therapeutic targeting.

: The epidemiological investigation of Hodgkin's lymphoma (HL) among the genetically peculiar population of the Italian island of Sardinia might provide interesting etiological clues. : We used the database of 1974–2003 incident cases of hematological malignancies in Sardinia and Bayesian methods to explore the time trend and geographic spread of HL incidence by sex, and age whether ≤44 or ≥45 years. We also tested its association with several socio-economic and environmental risk factors. : The age- and sex-standardized (world population) incidence rate of HL was 2.6 per 100,000 (95% CI, 2.5–2.8). Over the study period, HL incidence increased linearly in both sexes and among those aged ≤44 years but not above that age. Cases clustered among young women in a central-western area covering four bordering administrative units (13 cases vs. 5.7 expected, P = 0.002). The posterior probability of excess HL cases aged ≤44 years was elevated only in a commune in the suburban area of the region's capital. Cases aged ≥45 years were uniformly spread over the region. Among the risk factors we explored, urban residence was associated with an elevated and goat farming with a decreased risk of HL occurrence. We did not observe a link with socio-economic deprivation, environmental exposures, or multiple sclerosis. The geographic spread of COVID-19 was also unrelated to past HL incidence. : Our results prompt further in-depth investigation into the previously undetected cluster and the nature of the observed associations.