The liver peptide hepcidin regulates body iron, is upregulated in iron overload and inflammation, and is downregulated in iron deficiency/hypoxia. The transmembrane serine protease matriptase-2 (TMPRSS6) inhibits the hepcidin response and its mutational inactivation causes iron-deficient anemia in mice and humans. Here we confirm the inhibitory effect of matriptase-2 on hepcidin promoter; we show that matriptase-2 lacking the serine protease domain, identified in the anemic Mask mouse (matriptase-2MASK), is fully inactive and that mutant R774C found in patients with genetic iron deficiency has decreased inhibitory activity. Matriptase-2 cleaves hemojuvelin (HJV), a regulator of hepcidin, on plasma membrane; matriptase-2MASK shows no cleavage activity and the human mutant only partial cleavage capacity. Matriptase-2 interacts with HJV through the ectodomain since the interaction is conserved in matriptase-2MASK. The expression of matriptase-2 mutants in zebrafish results in anemia, confirming the matriptase-2 role in iron metabolism and its interaction with HJV.

Parkinson's disease (PD) is a progressive neurodegenerative illness associated with a selective loss of dopaminergic neurons in the nigrostriatal pathway of the brain. Despite the overall rarity of the familial forms of PD, the identification of single genes linked to the disease has yielded crucial insights into possible mechanisms of neurodegeneration. Recently, a putative mitochondrial kinase, PINK1, has been found mutated in an inherited form of parkinsonism. Here, we describe that PINK1 mutations confer different autophosphorylation activity, which is regulated by the C-terminal portion of the protein. We also demonstrate the mitochondrial localization of both wild-type and mutant PINK1 proteins unequivocally and prove that a short N-terminal part of PINK1 is sufficient for its mitochondrial targeting.

Background Macrophages play a key role in iron homeostasis. In peripheral tissues, they are known to polarize into classically activated (or M1) macrophages and alternatively activated (or M2) macrophages. Little is known on whether the polarization program influences the ability of macrophages to store or recycle iron and the molecular machinery involved in the processes.Design and Methods Inflammatory/M1 and alternatively activated/M2 macrophages were propagated in vitro from mouse bone-marrow precursors and polarized in the presence of recombinant interferon-γ or interleukin-4. We characterized and compared their ability to handle radioactive iron, the characteristics of the intracellular iron pools and the expression of molecules involved in internalization, storage and export of the metal. Moreover we verified the influence of iron on the relative ability of polarized macrophages to activate antigen-specific T cells.Results M1 macrophages have low iron regulatory protein 1 and 2 binding activity, express high levels of ferritin H, low levels of transferrin receptor 1 and internalize – albeit with low efficiency -iron only when its extracellular concentration is high. In contrast, M2 macrophages have high iron regulatory protein binding activity, express low levels of ferritin H and high levels of transferrin receptor 1. M2 macrophages have a larger intracellular labile iron pool, effectively take up and spontaneously release iron at low concentrations and have limited storage ability. Iron export correlates with the expression of ferroportin, which is higher in M2 macrophages. M1 and M2 cells activate antigen-specific, MHC class II-restricted T cells. In the absence of the metal, only M1 macrophages are effective.Conclusions Cytokines that drive macrophage polarization ultimately control iron handling, leading to the differentiation of macrophages into a subset which has a relatively sealed intracellular iron content (M1) or into a subset endowed with the ability to recycle the metal (M2).

Abstract Osteopenia is frequently observed in patients with iron overload, especially in those with HFE ‐dependent hereditary hemochromatosis (HH). Interestingly, not all mouse models of HH show bone loss, suggesting that iron overload alone may not suffice to induce bone loss. In this study, the bone phenotypes of Hjv −/− and hepatocyte‐specific Alk2 ‐ and Alk3 ‐deficient mice as additional mouse models of HH were investigated to further clarify, how high iron levels lead to bone loss and which signaling mechanisms are operational. Neither male nor female 12‐week‐old Hjv −/− mice had an altered trabecular or cortical bone mass or bone turnover, despite severe iron overload. Male 12‐month‐old Hjv −/− mice even presented with a higher femoral trabecular bone volume compared to wildtype mice. Similarly, female mice with hepatocyte‐specific Alk2 or Alk3 deficiency did not show an altered bone phenotype at 3, 6, and 12 months of age. Male hepatocyte‐specific Alk3 ‐deficient mice also had a normal trabecular bone mass at all ages analyzed, despite showing increased bone resorption and decreased bone formation parameters. Interestingly, hepatocyte‐specific Alk2 ‐deficient mice showed reduced femoral trabecular bone at 6 months of age due to suppressed bone formation. Cortical thickness at the femur was reduced in both, 6‐month‐old male hepatocyte‐specific Alk2 ‐ and Alk3 ‐deficient mice. Raising hepatocyte‐specific Alk2 ‐deficient male mice on an iron‐deficient diet rescued the bone phenotype. Taken together, despite iron overload, trabecular bone microarchitecture was not altered in mice deficient of Hjv or Alk3 . Only male hepatocyte‐specific Alk2 ‐deficient mice showed site‐specific lower trabecular and cortical bone mass at the femur, which was dependent on iron. Thus, bone loss does not correlate with the extent of iron overload in these mouse models, but may relate to the amount of iron‐loaded macrophages, as precursors of osteoclasts, in the bone marrow.