Cabozantinib inhibits tyrosine kinases, including vascular endothelial growth factor receptors 1, 2, and 3, MET, and AXL, which are implicated in the progression of hepatocellular carcinoma and the development of resistance to sorafenib, the standard initial treatment for advanced disease. This randomized, double-blind, phase 3 trial evaluated cabozantinib as compared with placebo in previously treated patients with advanced hepatocellular carcinoma.

Background We aimed to examine cemiplimab, a programmed cell death 1 inhibitor, in the first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer with programmed cell death ligand 1 (PD-L1) of at least 50%. Methods In EMPOWER-Lung 1, a multicentre, open-label, global, phase 3 study, eligible patients recruited in 138 clinics from 24 countries (aged ≥18 years with histologically or cytologically confirmed advanced non-small-cell lung cancer, an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0–1; never-smokers were ineligible) were randomly assigned (1:1) to cemiplimab 350 mg every 3 weeks or platinum-doublet chemotherapy. Crossover from chemotherapy to cemiplimab was allowed following disease progression. Primary endpoints were overall survival and progression-free survival per masked independent review committee. Primary endpoints were assessed in the intention-to-treat population and in a prespecified PD-L1 of at least 50% population (per US Food and Drug Administration request to the sponsor), which consisted of patients with PD-L1 of at least 50% per 22C3 assay done according to instructions for use. Adverse events were assessed in all patients who received at least one dose of the assigned treatment. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03088540 and is ongoing. Findings Between June 27, 2017 and Feb 27, 2020, 710 patients were randomly assigned (intention-to-treat population). In the PD-L1 of at least 50% population, which consisted of 563 patients, median overall survival was not reached (95% CI 17·9–not evaluable) with cemiplimab (n=283) versus 14·2 months (11·2–17·5) with chemotherapy (n=280; hazard ratio [HR] 0·57 [0·42–0·77]; p=0·0002). Median progression-free survival was 8·2 months (6·1–8·8) with cemiplimab versus 5·7 months (4·5–6·2) with chemotherapy (HR 0·54 [0·43–0·68]; p<0·0001). Significant improvements in overall survival and progression-free survival were also observed with cemiplimab in the intention-to-treat population despite a high crossover rate (74%). Grade 3–4 treatment-emergent adverse events occurred in 98 (28%) of 355 patients treated with cemiplimab and 135 (39%) of 342 patients treated with chemotherapy. Interpretation Cemiplimab monotherapy significantly improved overall survival and progression-free survival compared with chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer with PD-L1 of at least 50%, providing a potential new treatment option for this patient population. Funding Regeneron Pharmaceuticals and Sanofi.

Abstract

Introduction

 In the randomized KEYNOTE-407 study (ClinicalTrials.gov, NCT02775435), pembrolizumab plus carboplatin and paclitaxel/nab-paclitaxel (chemotherapy) significantly improved overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) compared with placebo plus chemotherapy in patients with previously untreated metastatic squamous NSCLC. We report updated efficacy outcomes from the protocol-specified final analysis and, for the first time, progression on next line of treatment. 

Methods

 Eligible patients were randomized to chemotherapy plus either pembrolizumab (n = 278) or placebo (n = 281). After positive results from the second interim analysis, patients still receiving placebo could cross over to pembrolizumab monotherapy at the time of confirmed progressive disease. The primary end points were OS and PFS. PFS-2 (time from randomization to progression on next-line treatment/death, whichever occurred first) was an exploratory end point. 

Results

 After median (range) follow-up of 14.3 (0.1–31.3) months, pembrolizumab plus chemotherapy continued to exhibit a clinically meaningful improvement over placebo plus chemotherapy in OS (median, 17.1 mo [95% confidence interval (CI): 14.4‒19.9] versus 11.6 mo [95% CI: 10.1‒13.7]; hazard ratio [HR], 0.71 [95% CI: 0.58‒0.88]) and PFS (median, 8.0 mo [95% CI: 6.3‒8.4] versus 5.1 mo [95% CI: 4.3‒6.0]; HR, 0.57 [95% CI: 0.47‒0.69]). PFS-2 was longer for patients randomized to first-line pembrolizumab plus chemotherapy (HR, 0.59 [95% CI: 0.49‒0.72]). Grade 3 to 5 adverse events occurred in 74.1% and 69.6% of patients receiving pembrolizumab plus chemotherapy and placebo plus chemotherapy, respectively. 

Conclusions

 Pembrolizumab plus chemotherapy continued to exhibit substantially improved OS and PFS in patients with metastatic squamous NSCLC. The PFS-2 outcomes support pembrolizumab plus chemotherapy as a standard first-line treatment in patients with metastatic squamous NSCLC.

Summary

Background

 First-line durvalumab plus etoposide with either cisplatin or carboplatin (platinum–etoposide) showed a significant improvement in overall survival versus platinum–etoposide alone in patients with extensive-stage small-cell lung cancer (ES-SCLC) in the CASPIAN study. Here we report updated results, including the primary analysis for overall survival with durvalumab plus tremelimumab plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide alone. 

Methods

 CASPIAN is an ongoing, open-label, sponsor-blind, randomised, controlled phase 3 trial at 209 cancer treatment centres in 23 countries worldwide. Eligible patients were aged 18 years or older (20 years in Japan) and had treatment-naive, histologically or cytologically documented ES-SCLC, with a WHO performance status of 0 or 1. Patients were randomly assigned (1:1:1) in blocks of six, stratified by planned platinum, using an interactive voice-response or web-response system to receive intravenous durvalumab plus tremelimumab plus platinum–etoposide, durvalumab plus platinum–etoposide, or platinum–etoposide alone. In all groups, patients received etoposide 80–100 mg/m² on days 1–3 of each cycle with investigator's choice of either carboplatin area under the curve 5–6 mg/mL/min or cisplatin 75–80 mg/m² on day 1 of each cycle. Patients in the platinum–etoposide group received up to six cycles of platinum–etoposide every 3 weeks and optional prophylactic cranial irradiation (investigator's discretion). Patients in the immunotherapy groups received four cycles of platinum–etoposide plus durvalumab 1500 mg with or without tremelimumab 75 mg every 3 weeks followed by maintenance durvalumab 1500 mg every 4 weeks. The two primary endpoints were overall survival for durvalumab plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide and for durvalumab plus tremelimumab plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide in the intention-to-treat population. Safety was assessed in all patients who received at least one dose of study treatment. This study is registered at ClinicalTrials.gov, NCT03043872. 

Findings

 Between March 27, 2017, and May 29, 2018, 972 patients were screened and 805 were randomly assigned (268 to durvalumab plus tremelimumab plus platinum–etoposide, 268 to durvalumab plus platinum–etoposide, and 269 to platinum–etoposide). As of Jan 27, 2020, the median follow-up was 25·1 months (IQR 22·3–27·9). Durvalumab plus tremelimumab plus platinum–etoposide was not associated with a significant improvement in overall survival versus platinum–etoposide (hazard ratio [HR] 0·82 [95% CI 0·68–1·00]; p=0·045); median overall survival was 10·4 months (95% CI 9·6–12·0) versus 10·5 months (9·3–11·2). Durvalumab plus platinum–etoposide showed sustained improvement in overall survival versus platinum–etoposide (HR 0·75 [95% CI 0·62–0·91]; nominal p=0·0032); median overall survival was 12·9 months (95% CI 11·3–14·7) versus 10·5 months (9·3–11·2). The most common any-cause grade 3 or worse adverse events were neutropenia (85 [32%] of 266 patients in the durvalumab plus tremelimumab plus platinum–etoposide group, 64 [24%] of 265 patients in the durvalumab plus platinum–etoposide group, and 88 [33%] of 266 patients in the platinum–etoposide group) and anaemia (34 [13%], 24 [9%], and 48 [18%]). Any-cause serious adverse events were reported in 121 (45%) patients in the durvalumab plus tremelimumab plus platinum–etoposide group, 85 (32%) in the durvalumab plus platinum–etoposide group, and 97 (36%) in the platinum–etoposide group. Treatment-related deaths occurred in 12 (5%) patients in the durvalumab plus tremelimumab plus platinum–etoposide group (death, febrile neutropenia, and pulmonary embolism [n=2 each]; enterocolitis, general physical health deterioration and multiple organ dysfunction syndrome, pneumonia, pneumonitis and hepatitis, respiratory failure, and sudden death [n=1 each]), six (2%) patients in the durvalumab plus platinum–etoposide group (cardiac arrest, dehydration, hepatotoxicity, interstitial lung disease, pancytopenia, and sepsis [n=1 each]), and two (1%) in the platinum–etoposide group (pancytopenia and thrombocytopenia [n=1 each]). 

Interpretation

 First-line durvalumab plus platinum–etoposide showed sustained overall survival improvement versus platinum–etoposide but the addition of tremelimumab to durvalumab plus platinum–etoposide did not significantly improve outcomes versus platinum–etoposide. These results support the use of durvalumab plus platinum–etoposide as a new standard of care for the first-line treatment of ES-SCLC. 

Funding

 AstraZeneca.

Many patients with HR+, HER2- early breast cancer (EBC) will not experience recurrence or have distant recurrence with currently available standard therapies. However, up to 30% of patients with high-risk clinical and/or pathologic features may experience distant recurrence, many in the first few years. Superior treatment options are needed to prevent early recurrence and development of metastases for this group of patients. Abemaciclib is an oral, continuously dosed, CDK4/6 inhibitor approved for HR+, HER2- advanced breast cancer (ABC). Efficacy and safety of abemaciclib in ABC supported evaluation in the adjuvant setting.This open-label, phase III study included patients with HR+, HER2-, high-risk EBC, who had surgery and, as indicated, radiotherapy and/or adjuvant/neoadjuvant chemotherapy. Patients with four or more positive nodes, or one to three nodes and either tumor size ≥ 5 cm, histologic grade 3, or central Ki-67 ≥ 20%, were eligible and randomly assigned (1:1) to standard-of-care adjuvant endocrine therapy (ET) with or without abemaciclib (150 mg twice daily for 2 years). The primary end point was invasive disease-free survival (IDFS), and secondary end points included distant relapse-free survival, overall survival, and safety.At a preplanned efficacy interim analysis, among 5,637 randomly assigned patients, 323 IDFS events were observed in the intent-to-treat population. Abemaciclib plus ET demonstrated superior IDFS versus ET alone (P = .01; hazard ratio, 0.75; 95% CI, 0.60 to 0.93), with 2-year IDFS rates of 92.2% versus 88.7%, respectively. Safety data were consistent with the known safety profile of abemaciclib.Abemaciclib when combined with ET is the first CDK4/6 inhibitor to demonstrate a significant improvement in IDFS in patients with HR+, HER2- node-positive EBC at high risk of early recurrence.

Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy (ET) previously demonstrated clinically meaningful improvement in invasive disease-free survival (IDFS) and distant relapse-free survival (DRFS) in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer at the second interim analysis, however follow-up was limited. Here, we present results of the prespecified primary outcome analysis and an additional follow-up analysis.This global, phase III, open-label trial randomized (1 : 1) 5637 patients to adjuvant ET for ≥5 years ± abemaciclib for 2 years. Cohort 1 enrolled patients with ≥4 positive axillary lymph nodes (ALNs), or 1-3 positive ALNs and either grade 3 disease or tumor ≥5 cm. Cohort 2 enrolled patients with 1-3 positive ALNs and centrally determined high Ki-67 index (≥20%). The primary endpoint was IDFS in the intent-to-treat population (cohorts 1 and 2). Secondary endpoints were IDFS in patients with high Ki-67, DRFS, overall survival, and safety.At the primary outcome analysis, with 19 months median follow-up time, abemaciclib + ET resulted in a 29% reduction in the risk of developing an IDFS event [hazard ratio (HR) = 0.71, 95% confidence interval (CI) 0.58-0.87; nominal P = 0.0009]. At the additional follow-up analysis, with 27 months median follow-up and 90% of patients off treatment, IDFS (HR = 0.70, 95% CI 0.59-0.82; nominal P < 0.0001) and DRFS (HR = 0.69, 95% CI 0.57-0.83; nominal P < 0.0001) benefit was maintained. The absolute improvements in 3-year IDFS and DRFS rates were 5.4% and 4.2%, respectively. Whereas Ki-67 index was prognostic, abemaciclib benefit was consistent regardless of Ki-67 index. Safety data were consistent with the known abemaciclib risk profile.Abemaciclib + ET significantly improved IDFS in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer, with an acceptable safety profile. Ki-67 index was prognostic, but abemaciclib benefit was observed regardless of Ki-67 index. Overall, the robust treatment benefit of abemaciclib extended beyond the 2-year treatment period.

Importance Programmed cell death ligand 1 inhibitors combined with chemotherapy has changed the approach to first-line treatment in patients with extensive-stage small cell lung cancer (SCLC). It remained unknown whether adding a programmed cell death 1 (PD-1) inhibitor to chemotherapy provided similar or better benefits in patients with extensive-stage SCLC, which would add evidence on the efficacy of checkpoint inhibitors in the treatment of extensive-stage SCLC. Objective To evaluate the efficacy and adverse event profile of the PD-1 inhibitor serplulimab plus chemotherapy compared with placebo plus chemotherapy as first-line treatment in patients with extensive-stage SCLC. Design, Setting, and Participants This international, double-blind, phase 3 randomized clinical trial (ASTRUM-005) enrolled patients at 114 hospital sites in 6 countries between September 12, 2019, and April 27, 2021. Of 894 patients who were screened, 585 with extensive-stage SCLC who had not previously received systemic therapy were randomized. Patients were followed up through October 22, 2021. Interventions Patients were randomized 2:1 to receive either 4.5 mg/kg of serplulimab (n = 389) or placebo (n = 196) intravenously every 3 weeks. All patients received intravenous carboplatin and etoposide every 3 weeks for up to 12 weeks. Main Outcomes and Measures The primary outcome was overall survival (prespecified significance threshold at the interim analysis, 2-sided P &amp;lt; .012). There were 13 secondary outcomes, including progression-free survival and adverse events. Results Among the 585 patients who were randomized (mean age, 61.1 [SD, 8.67] years; 104 [17.8%] women), 246 (42.1%) completed the trial and 465 (79.5%) discontinued study treatment. All patients received study treatment and were included in the primary analyses. As of the data cutoff (October 22, 2021) for this interim analysis, the median duration of follow-up was 12.3 months (range, 0.2-24.8 months). The median overall survival was significantly longer in the serplulimab group (15.4 months [95% CI, 13.3 months-not evaluable]) than in the placebo group (10.9 months [95% CI, 10.0-14.3 months]) (hazard ratio, 0.63 [95% CI, 0.49-0.82]; P &amp;lt; .001). The median progression-free survival (assessed by an independent radiology review committee) also was longer in the serplulimab group (5.7 months [95% CI, 5.5-6.9 months]) than in the placebo group (4.3 months [95% CI, 4.2-4.5 months]) (hazard ratio, 0.48 [95% CI, 0.38-0.59]). Treatment-related adverse events that were grade 3 or higher occurred in 129 patients (33.2%) in the serplulimab group and in 54 patients (27.6%) in the placebo group. Conclusions and Relevance Among patients with previously untreated extensive-stage SCLC, serplulimab plus chemotherapy significantly improved overall survival compared with chemotherapy alone, supporting the use of serplulimab plus chemotherapy as the first-line treatment for this patient population. Trial Registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04063163

The open-label, phase III EVOKE-01 study evaluated sacituzumab govitecan (SG) versus standard-of-care docetaxel in metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC) with progression on/after platinum-based chemotherapy, anti-PD-(L)1, and targeted treatment for actionable genomic alterations (AGAs). Primary analysis is reported.

LBA8500 Background: In pts with mNSCLC who progress on PT-based chemo and IO, doc is standard of care, but outcomes remain poor. SG, a Trop-2-directed antibody drug conjugate, showed durable response and tolerable safety in pretreated mNSCLC. We report results from the phase 3, randomized, open-label EVOKE-01 study comparing SG vs doc. Methods: Pts with mNSCLC with disease progression after PT-based chemo and IO were randomized 1:1 (stratified by histology, best response to last prior IO, and prior treatment for actionable genomic alterations [yes/no]) to receive SG (10 mg/kg IV, days 1 and 8) or doc (75 mg/m 2 IV, day 1) in 21-day cycles until progression or unacceptable toxicity. The primary endpoint was overall survival (OS); key secondary endpoints were investigator assessed progression-free survival (PFS) and objective response rate (ORR), patient-reported outcomes (PROs), and safety. Results: As of Nov 29, 2023, 603 pts were randomized. Median (range) age was 65 (31–84) yrs; 55% had 1 prior therapy line. The study was not statistically significant for OS. A numerical improvement in OS, favoring SG, was seen (HR 0.84 [95% CI, 0.68–1.04; 1-sided P = 0.0534]) including in pts with squamous and nonsquamous histology. PFS and ORR are shown in the Table. A clinically meaningful difference in median OS favoring SG (3.5 mo) was seen in pts without response to last prior IO. PROs were improved with SG vs doc. Grade ≥3 treatment-emergent adverse event (TEAE) incidence was 66.6% (SG) and 75.7% (doc). Treatment-related AEs led to discontinuation in 6.8% (SG) and 14.2% (doc). Conclusions: Although statistical significance was not met, SG showed numerical improvement in OS vs doc. Results were consistent across all major subgroups including histology. Clinically meaningful improvement in OS was noted in pts without response to prior IO. SG was better tolerated than doc; observed safety was consistent with the known profile. Clinical trial information: NCT05089734 . [Table: see text]