Summary

Background

 Pembrolizumab monotherapy showed durable antitumour activity and manageable safety in patients with metastatic triple-negative breast cancer. We aimed to examine whether the addition of pembrolizumab would enhance the antitumour activity of chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer. 

Methods

 In this randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 trial, done in 209 sites in 29 countries, we randomly assigned patients 2:1 with untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer using a block method (block size of six) and an interactive voice-response system with integrated web-response to pembrolizumab (200 mg) every 3 weeks plus chemotherapy (nab-paclitaxel; paclitaxel; or gemcitabine plus carboplatin) or placebo plus chemotherapy. Randomisation was stratified by type of on-study chemotherapy (taxane or gemcitabine–carboplatin), PD-L1 expression at baseline (combined positive score [CPS] ≥1 or <1), and previous treatment with the same class of chemotherapy in the neoadjuvant or adjuvant setting (yes or no). Eligibility criteria included age at least 18 years, centrally confirmed triple-negative breast cancer; at least one measurable lesion; provision of a newly obtained tumour sample for determination of triple-negative breast cancer status and PD-L1 status by immunohistochemistry at a central laboratory; an Eastern Cooperative Oncology Group performance status score 0 or 1; and adequate organ function. The sponsor, investigators, other study site staff (except for the unmasked pharmacist), and patients were masked to pembrolizumab versus saline placebo administration. In addition, the sponsor, the investigators, other study site staff, and patients were masked to patient-level tumour PD-L1 biomarker results. Dual primary efficacy endpoints were progression-free survival and overall survival assessed in the PD-L1 CPS of 10 or more, CPS of 1 or more, and intention-to-treat populations. The definitive assessment of progression-free survival was done at this interim analysis; follow-up to assess overall survival is continuing. For progression-free survival, a hierarchical testing strategy was used, such that testing was done first in patients with CPS of 10 or more (prespecified statistical criterion was α=0·00411 at this interim analysis), then in patients with CPS of 1 or more (α=0·00111 at this interim analysis, with partial alpha from progression-free survival in patients with CPS of 10 or more passed over), and finally in the intention-to-treat population (α=0·00111 at this interim analysis). This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02819518, and is ongoing. 

Findings

 Between Jan 9, 2017, and June 12, 2018, of 1372 patients screened, 847 were randomly assigned to treatment, with 566 patients in the pembrolizumab–chemotherapy group and 281 patients in the placebo–chemotherapy group. At the second interim analysis (data cutoff, Dec 11, 2019), median follow-up was 25·9 months (IQR 22·8–29·9) in the pembrolizumab–chemotherapy group and 26·3 months (22·7–29·7) in the placebo–chemotherapy group. Among patients with CPS of 10 or more, median progression-free survival was 9·7 months with pembrolizumab–chemotherapy and 5·6 months with placebo–chemotherapy (hazard ratio [HR] for progression or death, 0·65, 95% CI 0·49–0·86; one-sided p=0·0012 [primary objective met]). Median progression-free survival was 7·6 and 5·6 months (HR, 0·74, 0·61–0·90; one-sided p=0·0014 [not significant]) among patients with CPS of 1 or more and 7·5 and 5·6 months (HR, 0·82, 0·69–0·97 [not tested]) among the intention-to-treat population. The pembrolizumab treatment effect increased with PD-L1 enrichment. Grade 3–5 treatment-related adverse event rates were 68% in the pembrolizumab–chemotherapy group and 67% in the placebo–chemotherapy group, including death in <1% in the pembrolizumab–chemotherapy group and 0% in the placebo–chemotherapy group. 

Interpretation

 Pembrolizumab–chemotherapy showed a significant and clinically meaningful improvement in progression-free survival versus placebo–chemotherapy among patients with metastatic triple-negative breast cancer with CPS of 10 or more. These findings suggest a role for the addition of pembrolizumab to standard chemotherapy for the first-line treatment of metastatic triple-negative breast cancer. 

Funding

 Merck Sharp & Dohme Corp, a subsidiary of Merck & Co, Inc.

Poly(adenosine diphosphate–ribose) polymerase inhibitors target cancers with defects in homologous recombination repair by synthetic lethality. New therapies are needed to reduce recurrence in patients with BRCA1 or BRCA2 germline mutation–associated early breast cancer.

1003 Background: INAVO120 (NCT04191499) showed significantly and meaningfully improved investigator-assessed progression-free survival (PFS; stratified hazard ratio 0.43) with Inavo+Palbo+Fulv v Pbo+Palbo+Fulv, and manageable safety and tolerability. To further characterize the substantial benefit/risk of the Inavo triplet, we assessed additional clinically relevant efficacy endpoints, detailed safety data of key adverse events (AEs) for Inavo (hyperglycemia [HG], diarrhea, rash, stomatitis), and pt-reported outcomes (PROs). Methods: Efficacy endpoints includedtime from randomization to end of next-line treatment (tx; proxy for PFS2) and to first chemotherapy (TTFC). Key AEs were reported by grouped terms. PROs were assessed by PRO-CTCAE, an overall bother item, BPI-SF, and EORTC QLQ-C30. Results: Increases in median “PFS2” (24.0 v 15.1 mo; unstratified hazard ratio: 0.59 [95% CI, 0.42–0.83]) and TTFC (NE v 15.0 mo; unstratified hazard ratio: 0.53 [95% CI, 0.37–0.78]) were observed in the Inavo v Pbo arm (median follow-up: 21.3 mo; Table). Key AEs were mostly G1–2 and had resolved (Table). No key AEs were G4–5. In the Inavo arm, among pts who experienced key AEs (HG, diarrhea, rash, stomatitis), median time to first onset was 7, 15, 29, and 13 days, respectively. The key AEs were managed with standard supportive care and Inavo dose interruptions/reductions. One pt discontinued Inavo due to HG; one, due to stomatitis. Pts receiving Inavo experienced a longer duration of time without worsening pain severity and maintained their day-to-day functioning and health-related quality of life on tx. Most pts in both arms reported levels of selected symptomatic AEs from the PRO-CTCAE and overall tx bother as moderate or less, indicating that Inavo does not contribute additional tx burden. Conclusions: Inavo+Palbo+Fulv was associated with sustained benefit beyond disease progression, delaying chemotherapy administration, with manageable safety and tolerability that was reflected in PROs; hence, supporting it as a new standard of care. Clinical trial information: NCT04191499 . [Table: see text]

CAPItello-291 is an ongoing phase 3 trial in which capivasertib-fulvestrant significantly improved progression-free survival versus placebo-fulvestrant in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer who had relapse or disease progression during or after aromatase inhibitor treatment, in both the overall population and in patients with PIK3CA, AKT1, or PTEN-altered tumours. This study further explored patient-reported health-related quality of life (HRQOL), functioning, symptoms, and symptom tolerability in CAPItello-291.

538 Background: The phase 3 PALLAS trial compared 2 years of the CDK4/6 inhibitor palbociclib with endocrine therapy of provider choice, versus endocrine therapy alone, as adjuvant treatment for patients (pts) with Stage II-III hormone receptor-positive HER2-negative (HR+/HER2-) breast cancer. The SET2,3 index adjusts the measurement of SET ER/PR index of endocrine receptor-related transcriptional activity with a baseline prognostic index (BPI) derived from tumor size (T), number of involved lymph nodes (N) and gene expression levels of ESR1, PGR, ERBB2 and AURKA (RNA4 subtype score). High SET2,3 (index ≥ 2.10) represents high endocrine sensitivity with favorable prognosis. Clinical outcome results from PALLAS were previously published, and the trial now has 5-year median follow-up. Methods: Participants in PALLAS provided a tumor tissue block prior to randomization. RNA was extracted from samples with sufficient tumor tissue and cellularity (>25mm 2 with ≥20% cancer nuclei). SET2,3 index was measured from 300ng total RNA using the QuantiGene Plex platform (ThermoFisher, Waltham, MA) following the manufacturer’s protocol and using pre-defined quality control (QC) parameters and cut point. Results from primary tumor samples prior to systemic therapy were analyzed. Invasive disease-free survival (iDFS) was summarized with Kaplan-Meier plots using log-rank test. Cox models were adjusted for treatment arm assignment, with a treatment arm by SET index value interaction term to test for prediction of palbociclib benefit. The pre-defined level of significance was a two-sided 0.05. Results: There were 4075 pts from the total PALLAS population (N=5796) who provided a primary tumor sample that met pre-analytical requirements to perform the SET assay, from which 3388 (83%) results passed quality control, including 3093 from a sample obtained prior to receiving systemic therapy (1559 in palbociclib arm and 1534 in the control arm). SET2,3 index could not be calculated for 12 pts due to missing tumor or nodal information. There was no evidence of an interaction between treatment arm and SET indices (continuous) for iDFS: SET2,3 index interaction p=0.12 and SET ER/PR index interaction p=0.92. Estimated 5-year iDFS was superior for those with high SET2,3: iDFS was 91.4% (95%CI 89.9–92.8) in 1719 (55.8%) pts with high SET2,3, versus 78.5% (95%CI 76.0–80.8) in 1362 (44.2%) pts with low SET2,3 (HR 0.38, 95%CI 0.31–0.47, p<0.0001). The SET ER/PR index was also significantly associated with iDFS (HR 0.70 per 0.5 units, 95%CI 0.65–0.77, p<0.0001). Conclusions: There was no evidence that the SET2,3 or SET ER/PR index of endocrine-related transcriptional activity predicts benefit from palbociclib treatment. SET2,3 index was strongly prognostic for pts with Stage II-III breast cancer, with excellent 5-year IDFS for pts classified as SET2,3 high. Clinical trial information: NCT02513394 .